LncRNA Malat1 na Regulação de Citocinas e Polarização de Macrófagos na Leishmaniose Visceral Canina

• Processo: 25/19625-8
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado
• Data de Início da vigência: 01 de novembro de 2025
• Data de Término da vigência: 29 de fevereiro de 2028
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Imunologia - Imunologia Celular
• Pesquisador responsável: Valéria Marçal Felix de Lima
• Beneficiário: Lucas Takeshi Siqueira Ito
• Instituição Sede: Faculdade de Medicina Veterinária (FMVA). Universidade Estadual Paulista (UNESP). Campus de Araçatuba. Araçatuba , SP, Brasil
• Vinculado ao auxílio: 25/08317-0 - LncRNAs e RNAm em macrófagos esplênicos de cães com leishmaniose visceral e a regulação imunológica por Malat-1, AP.R
• Assunto(s): Epigenômica Leishmaniose visceral
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: c-maf | epigenética | leishmaniose canina | Malat1 | RNA longo não codante | Leishmaniose Visceral

Resumo

A Leishmaniose Visceral Canina (LVC) é causada pelo protozoário Leishmania (L.) infantum, é uma zoonose grave Brasil. É um grande problema para a saúde pública, pois os cães são potentes transmissores do parasito aos humanos e normalmente precedem os casos humanos. Sendo assim, o cão é um importante alvo nas medidas de controle. A proteção contra a doença está associada à resposta imune celular Th1, que estimula a produção de citocinas como interleucina (IL)-12, interferon gamma (IFN-¿) e fator de necrose tumoral alfa (TNF-¿), ativando macrófagos para eliminar o parasito. Em contrapartida, a progressão da LVC relaciona-se à resposta humoral do tipo Th2, caracterizada por anticorpos e citocinas anti-inflamatórias como IL-10 e fator de crescimento tumora beta (TGF-¿), que suprimem a imunidade efetora e favorecem a multiplicação do parasito. Por se replicar e viver obrigatoriamente nos macrófagos, a Leishmania manipula seu metabolismo, promovendo a expressão de arginase 1, essencial para seu crescimento, em vez da oxido nítrico sintase induzível (iNOS), que gera óxido nítrico (NO), letal para o parasito. Além disso, a expressão da molécula inibitória PD-1 em linfócitos contribui para a disfunção da resposta imune em cães infectados. Estudos recentes têm evidenciado os mecanismos epigenéticos na regulação da imunidade na LCan. Alterações na expressão global de RNAs mensageiros (mRNAs) podem lançar luz sobre a resposta imune contra uma infinidade de patógenos. Estudos transcriptômicos foram conduzidos em cães, camundongos e humanos infectados com várias espécies de Leishmania. Os RNAs longos não codificadores (lncRNAs) regulam processos fisiológicos e imunológicos, podendo atuar no núcleo, na regulação transcricional; ou no citoplasma (pós-transcricional). Embora ainda pouco estudados na leishmaniose, evidências apontam que a infecção pode modular a expressão de lncRNAs, como observado em amostras de sangue e soro de pacientes humanos, porém não há dados sobre sua atuação no baço, órgão alvo da doença canina. Portanto, a percepção do mecanismo molecular sobre a função dos lncsRNAs na resposta imune pode contribuir para o desenvolvimento de potenciais alvos terapêuticos para vários tratamentos de doenças. O transcrito 1 do adenocarcinoma pulmonar associado à metástase (MALAT1) é um transcrito de RNA não codificador intergênico que está associado à progressão do câncer e à metástase. Recentemente a expressão diferencial de MALAT-1 foi reportada em células mononucleares de pacientes com leishmaniose visceral e em modelos experimentais, mas seu papel funcional na regulação da imunidade não foi caracterizado na LVC. MALAT1 pode inibir a resposta inflamatória por meio da interação com NF-¿B e reduzir a produção de citocinas como TNF-¿ e IL-6. Além disso, regula negativamente o IFN tipo I em infecções virais e promove a expressão de IL-10 via ativação do fator de transcrição Maf em células T CD4+. Também favorece a polarização de macrófagos para o perfil M2, associado à persistência do parasita, e regula moléculas como PD-L1 e B7-H4, ligadas à supressão da resposta citotóxica. Nenhum estudo até o momento avaliou o papel funcional de LncRNA MALAT1 na regulação imunológica de cães com leishmaniose. Portanto, avaliaremos a expressão diferencial do LncRNA MALAT1 em macrófagos esplênicos de cães com leishmaniose e o papel regulatório de MALAT-1 em leucócitos do baço de cães com leishmaniose e sua função regulatória nas moléculas alvos já descritas. O conhecimento dos fatores associados a progressão da doença pode trazer informações relevantes para o desenvolvimento de novas estratégias de tratamento na leishmaniose canina.