Investigação do Efeito do Canabidiol na Maturação de Interneurônios PV+ e na Resposta ao Estresse Durante a Adolescência: Possível Envolvimento da OTX2

• Processo: 25/14274-2
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado
• Data de Início da vigência: 01 de dezembro de 2025
• Data de Término da vigência: 30 de abril de 2029
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Farmacologia - Neuropsicofarmacologia
• Pesquisador responsável: Francisco Silveira Guimaraes
• Beneficiário: João Raphael Campos Alves da Silveira
• Instituição Sede: Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
• Vinculado ao auxílio: 23/16182-2 - Canabidiol no tratamento de transtornos neuropsiquiátricos: novos caminhos, AP.TEM
• Assunto(s): Canabidiol Neurodesenvolvimento
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Canabidiol | interneuronio | neurodesenvolvimento | Otx2 | Parvalbumina | Neurobiologia do neurodesenvolvimento

Resumo

A adolescência é um período crítico do neurodesenvolvimento, caracterizado por elevada plasticidade sináptica e remodelação dos circuitos neurais. Nessa etapa, regiões como o córtex pré-frontal medial (mPFC) e o hipocampo ventral (vHip) passam por processos maturacionais tardios que as tornam particularmente vulneráveis a insultos ambientais. De fato, estudos epidemiológicos evidenciam que o estresse no início da vida contribui para o desenvolvimento de transtornos psiquiátricos como esquizofrenia, depressão e ansiedade. Além disso, dados pré-clínicos indicam que a exposição ao estresse nesse período está associada a prejuízos persistentes, incluindo déficits cognitivos, redução na sociabilidade, aumento de comportamentos relacionados à ansiedade e hiperatividade de neurônios piramidais hipocampais e dopaminérgicos da área tegmental ventral (VTA). Essas alterações estão associadas a prejuízos em interneurônios GABAérgicos que expressam parvalbumina (PVIs) e as redes perineuronais (PNNs) que os envolvem. A maturação adequada dos PVIs e a consolidação das PNNs são essenciais para o encerramento dos períodos críticos do neurodesenvolvimento, conferindo proteção frente a insultos ambientais. Nesse contexto, a homeoproteína OTX2 é um importante regulador desse processo, sendo captada seletivamente pelos PVIs por meio das PNNs e promovendo sua maturação. Esse eixo OTX2-PNNs atua controlando o início e o encerramento da plasticidade em diferentes regiões cerebrais. Assim, intervenções farmacológicas que o modulem poderiam promover resiliência ao estresse e prevenir alterações associadas. O canabidiol (CBD), constituinte não psicoativo da Cannabis sativa, tem demonstrado efeitos ansiolíticos, antipsicóticos, neuroprotetores e pró-plasticidade, sendo capaz de modular a neurotransmissão GABAérgica e a sinalização de BDNF. Dados do nosso grupo e da literatura indicam que o CBD reverte alterações observadas em modelos animais de esquizofrenia e de transtornos do neurodesenvolvimento, mas os mecanismos responsáveis ainda não foram completamente elucidados. Este projeto propõe investigar se o tratamento com CBD durante o período pré-puberal é capaz de antecipar a maturação de PVIs e a formação das PNNs no mPFC e vHip, conferindo proteção contra os efeitos do estresse na adolescência. Serão avaliados comportamentos relacionados à ansiedade, sociabilidade e cognição, bem como registros eletrofisiológicos in vivo de potenciais de campo locais (LFP) no vHip, CPFm e VTA. Além disso, realizaremos ensaios para a quantificação de PV, PNNs e OTX2 no vHip e CPFm e investigaremos a participação do eixo OTX2-PNNs por meio de manipulações genéticas de superexpressão ou silenciamento da OTX2. Os resultados contribuirão para o entendimento dos mecanismos celulares que regulam a vulnerabilidade ao estresse durante o neurodesenvolvimento e o potencial do CBD como estratégia preventiva em contextos de risco para transtornos psiquiátricos.