Investigação dos efeitos de distúrbios do metabolismo lipídico sobre a função da micróglia e impacto no acoplamento neurovascular

• Processo: 25/23875-0
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Programa Estímulo a Vocações Científicas
• Data de Início da vigência: 23 de fevereiro de 2026
• Data de Término da vigência: 28 de março de 2026
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Bioquímica - Metabolismo e Bioenergética
• Pesquisador responsável: Jade de Oliveira
• Beneficiário: Larissa Silva Camacho
• Instituição Sede: INST CIENCIAS BASICAS SAUDE/UFRGS
• Assunto(s): Neuroquímica Neuroinflamação Microglia Acoplamento neurovascular Hipercolesterolemia
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Acoplamento neurovascular | Deficiência do receptor de LDL | hipercolesterolemia familiar | microglia | Neuroinflamação | Neuroquímica

Resumo

Estudos têm demonstrado uma forte correlação entre fatores de risco cardiovasculares e o desenvolvimento de prejuízos cognitivos e demência. A manutenção da homeostase cerebral depende da saúde dos vasos sanguíneos, uma vez que o suprimento adequado de oxigênio e nutrientes é essencial para a integridade funcional e estrutural do cérebro. Nesse contexto, a aterosclerose é uma condição de grande relevância, pois está intimamente associada à patogênese do comprometimento cognitivo e da demência. Essa doença decorre do acúmulo de colesterol causado pela retenção de lipoproteínas, especialmente a lipoproteína de baixa densidade (LDL), na parede arterial, levando à inflamação e disfunção endotelial. Uma condição fortemente relacionada à aterosclerose é a hipercolesterolemia familiar (HF), causada por mutações no gene que codifica o receptor de LDL (LDLr). Camundongos nocaute para o receptor de LDL (LDLr¿/¿), modelo experimental de HF e aterosclerose, apresentam déficits de aprendizado e memória desde os três meses de idade, acompanhados por ruptura da barreira hematoencefálica (BHE) e redução na expressão de proteínas de junção, como claudina-5 e ocludina. A integridade da BHE depende da interação entre neurônios, astrócitos, micróglias, células endoteliais e pericitos, que compõem a unidade neurovascular. A microglia, principal célula imunocompetente do sistema nervoso central, é parte essencial dessa unidade e desempenha papel fundamental na manutenção da homeostase e na resposta inflamatória. Evidências indicam que, em condições de hipercolesterolemia, a microglia apresenta alterações morfológicas, aumento de proliferação e ativação, especialmente em regiões perivasculares do hipocampo e córtex. Tais alterações parecem contribuir para a neuroinflamação e os prejuízos cognitivos observados em modelos experimentais e em pacientes hipercolesterolêmicos. Estudos recentes também demonstram que o metabolismo lipídico da microglia é determinante na sua função e que alterações nesse processo estão associadas ao desenvolvimento de doenças neurodegenerativas. Além disso, o receptor de LDL parece ter papel importante na micróglia, e em especial no metabolismo de peptídeo beta-amiloide (A¿). Assim, o presente projeto tem como objetivo avaliar os efeitos da hipercolesterolemia sobre a função e o metabolismo lipídico microglial e seu impacto na unidade neurovascular, utilizando abordagens in vivo e in vitro. Serão utilizados camundongos LDLr¿/¿ em diferentes idades (3, 6, 12, 18 e 24 meses), submetidos a testes comportamentais para avaliação de aprendizado e memória, além de neuroimagem óptica de sinal intrínseco para análise do acoplamento neurovascular. Amostras de hipocampo e córtex serão analisadas por respirometria de alta resolução (função mitocondrial), imunofluorescência e RT-PCR (expressão de componentes da unidade neurovascular e genes ligados ao metabolismo lipídico). Serão ainda realizadas culturas primárias de micróglias de camundongos LDLr¿/¿ para avaliar respostas a estímulos inflamatórios (LPS), metabólicos e ao peptídeo A¿. Linhagens microgliais BV2 (murina) e HMC3 (humana) serão expostas, respectivamente, ao soro de camundongos LDLr¿/¿ e de indivíduos ateroscleróticos, bem como a partículas de LDL isoladas, permitindo uma abordagem translacional. Com este estudo, espera-se elucidar os mecanismos pelos quais a hipercolesterolemia contribui para a disfunção microglial, a ruptura da unidade neurovascular e o declínio cognitivo, oferecendo subsídios para o desenvolvimento de estratégias terapêuticas voltadas à prevenção e tratamento de distúrbios cognitivos associados a doenças cardiovasculares. Dentro deste contexto, estão inseridas as análises que a bolsista Larissa Silva Camacho irá acompanhar e participar ativamente.