Identificação de novas terapias dirigidas ao hospedeiro no combate às bactérias intracelulares através da triagem de compostos naturais por microscopia de alto rendimento

• Processo: 25/26467-0
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Jovens Pesquisadores
• Data de Início da vigência: 01 de dezembro de 2025
• Data de Término da vigência: 30 de novembro de 2028
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Microbiologia - Microbiologia Aplicada
• Pesquisador responsável: Caio Haddad Franco
• Beneficiário: Caio Haddad Franco
• Instituição Sede: Institut Pasteur de São Paulo (IPSP). São Paulo , SP, Brasil
• Vinculado ao auxílio: 25/08144-9 - Identificação de novas terapias dirigidas ao hospedeiro no combate às bactérias intracelulares através da triagem de compostos naturais por microscopia de alto rendimento, AP.JP
• Assunto(s): Produtos naturais Staphylococcus aureus Desenvolvimento de fármacos
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Cell Painting | High content analysis | High-Throughput Screening | Host-directed therapeutics | Natural Products | Staphylococcus aureus | Desenvolvimento de Fármacos

Resumo

Infecções causadas por Staphylococcus aureus são a principal causa de morte por patógenos bacterianos, sendo responsáveis por mais de 1 milhão de óbitos anuais. A situação se agrava com a emergência de cepas resistentes a antibióticos, como o S. aureus resistente à meticilina (MRSA), segunda maior causa de morte por resistência antimicrobiana. Este patógeno intracelular facultativo é capaz de invadir e replicar em fagócitos profissionais e não profissionais, adotando comportamentos distintos conforme a célula hospedeira e o isolado bacteriano. O ambiente intracelular protege as bactérias da resposta imune e da ação dos antibióticos, contribuindo para infecções persistentes e recorrentes. Mesmo sob tratamento, muitos antibióticos não penetram ou se acumulam nas células hospedeiras, levando à eliminação ineficaz das bactérias e contribuindo para a resistência a antimicrobianos. A terapia direcionada ao hospedeiro (HDT) surge como uma alternativa promissora, dadas as limitações da terapia convencional. Em vez de atuar diretamente sobre o patógeno, a HDT modula vias celulares essenciais à sobrevivência bacteriana; apesar de seu sucesso frente a outras infecções, a estratégia foi pouco explorada contra S. aureus. Compostos naturais são fontes valiosas de moléculas bioativas com alto potencial para HDT, devido à diversidade estrutural e química, propriedades polifarmacológicas e histórico evolutivo de interação com alvos biológicos. A biodiversidade brasileira, a maior do mundo, amplia significativamente esse potencial, oferecendo compostos inéditos com mecanismos de ação ainda desconhecidos. O projeto MICRONATIB propõe uma abordagem inovadora para descoberta de HDT, através do screening de produtos naturais da biodiversidade brasileira, visando modular vias celulares cruciais à sobrevivência intracelular de S. aureus. O projeto é composto por cinco etapas: i) implementação da plataforma fenotípica para teste de compostos contra S. aureus intracelular; ii) triagem de 2.000 produtos naturais, avaliando sua atividade contra bactérias intracelulares e planctônicas; iii) caracterização dos compostos selecionados em diferentes células hospedeiras, contra isolados clínicos e combinados com antibióticos; iv) aplicação da tecnologia de Cell Painting para elucidar mecanismos de ação dos candidatos por similaridade de perfis fenotípicos com compostos referência, seguida de validação molecular; v) avaliação in vivo do candidato mais promissor em modelo murino de sepse estafilocócica. O Jovem Pesquisador e os Pesquisadores Associados (PAs) possuem uma sólida experiência multidisciplinar em descoberta de fármacos, infecção bacteriana, testes de produtos naturais, modelo animal, desenvolvimento de ensaios de alto rendimento/alto conteúdo e de deconvolução de alvos, que serão cruciais para o desenvolvimento deste projeto. A equipe contará também com pós-doutorando, mestrando, doutorando e bolsista técnico. Alguns recursos essenciais estão disponíveis na instituição sede, ou serão disponibilizados pelos PAs, incluindo biblioteca de compostos, isolados clínicos, infraestrutura de imageamento e triagem. Equipamentos adicionais serão adquiridos, ampliando a capacidade institucional. Testes preliminares conduzidos pelo JP demonstram a exequibilidade da plataforma e reforçam a viabilidade técnica e científica da proposta. Ao final do projeto espera-se: a identificação de compostos com novos mecanismos, a caracterização de produtos naturais nativos e interações hospedeiro-S.aureus inéditas. Devido à natureza multidisciplinar do processo de descoberta de fármacos, MICRONATIB servirá como base para futuros trabalhos e colaborações em áreas como química medicinal e produtos naturais, com potencial de gerar produtos patenteáveis. Os resultados apoiarão o desenvolvimento de terapias antimicrobianas inovadoras, especialmente contra cepas resistentes, consolidando uma nova linha de pesquisa competitiva na Instituição Sede.