Plataforma Multimodal Baseada em Organoides para Estudo de Disfunção Neuronal na Síndrome de TBCK

• Processo: 25/27724-6
• Modalidade de apoio: Bolsas no Exterior - Estágio de Pesquisa - Doutorado Direto
• Data de Início da vigência: 04 de maio de 2026
• Data de Término da vigência: 03 de maio de 2027
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Genética - Genética Humana e Médica
• Pesquisador responsável: Maria Rita dos Santos e Passos Bueno
• Beneficiário: Igor Cabreira Ramos
• Supervisor: Matheus Victor
• Instituição Sede: Instituto de Biociências (IB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Instituição Anfitriã: Icahn School of Medicine at Mount Sinai, Estados Unidos
• Vinculado à bolsa: 23/02551-6 - Efeito da deficiência de TBCK, responsável pela Síndrome Neurodegenerativa IHPRF3, sobre o processo de neurodiferenciação, BP.DD
• Assunto(s): Eletrofisiologia
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Calcium Imaging | electrophysiology | neurogênesis | Tbck | Neurodesenvolvimento e Neurodegeneração

Resumo

A Síndrome de TBCK (IHPRF3) é um transtorno do neurodesenvolvimento raro, caracterizado por hipotonia de início precoce, atraso global do desenvolvimento, deficiência intelectual, crises epilépticas, insuficiência respiratória e, na maioria dos casos, perda progressiva de volume cerebral e neurodegeneração. Embora variantes bialélicas de perda de função em TBCK sejam conhecidas por causar a condição, os mecanismos moleculares que levam à disfunção neuronal permanecem pouco compreendidos. TBCK tem sido implicado em múltiplas vias celulares - incluindo tráfego intracelular, regulação autofágico-lisossomal, controle transcricional relacionado ao mTOR e transporte de mRNA mediado pelo complexo FERRY - mas ainda não está claro como a deficiência de TBCK compromete a atividade de redes neuronais. Estudos recentes, transcriptômicos e funcionais, sugerem aumento da vulnerabilidade celular em modelos deficientes em TBCK, incluindo estresse mitocondrial, prejuízo no processamento lisossomal-autofágico e ativação de programas relacionados à ferroptose. Como esses prejuízos se intersectam mecanisticamente com vias desencadeadas durante excitotoxicidade induzida por glutamato, desafios excitotóxicos representam uma abordagem biologicamente relevante para revelar fenótipos dependentes de TBCK. Neste projeto, combinaremos optogenética, imageamento de cálcio e desafios excitotóxicos em organoides corticais TBCK-nocaute e controles isogênicos para dissecar como a perda de TBCK afeta a excitabilidade neuronal, a resiliência mitocondrial e a suscetibilidade à lesão. Ao investigar a função neuronal em condições basais e de estresse, buscamos identificar mecanismos biologicamente relevantes que contribuam para as características neurodesenvolvimentais - e potencialmente neurodegenerativas - observadas na Síndrome de TBCK. (AU)