Avaliação do papel do checkpoint imunológico TIGIT na modulação da resposta imune durante a paracoccidioidomicose pulmonar murina e de seu potencial como alvo terapêutico em estratégias imunomoduladoras simples ou combinadas.

• Processo: 25/27634-7
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado Direto
• Data de Início da vigência: 01 de maio de 2026
• Data de Término da vigência: 30 de abril de 2030
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Imunologia - Imunologia Aplicada
• Pesquisador responsável: Flávio Vieira Loures
• Beneficiário: Coral Molist Homs
• Instituição Sede: Instituto de Ciência e Tecnologia (ICT). Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP). Campus São José dos Campos. São José dos Campos , SP, Brasil
• Vinculado ao auxílio: 23/15407-0 - Associação de antifúngicos com mecanismos inibitórios da imunossupressão na Paracoccidioidomicose: depleção de Células Mieloides Supressoras (MDSCs) e inibição dos receptores de checkpoint PD-1 e CTLA-4., AP.R
• Assunto(s): Checkpoint imunológico Imunoterapia Paracoccidioidomicose PD-1
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Checkpoint Imunológico | Ctla-4 | imunoterapia | paracoccidioidomicose | Pd-1 | Tigit | Imunologia de Micoses

Resumo

A paracoccidioidomicose (PCM) é uma micose sistêmica em que a supressão imunológica está associada às células T reguladoras, às células dendríticas plasmocitoides e às células supressoras mieloides (MDSCs). Essa supressão ocorre por meio de mecanismos relacionados à ação da enzima indoleamina 2,3-dioxigenase 1 (IDO-1), à produção de citocinas anti-inflamatórias e à expressão de moléculas envolvidas na exaustão de células T - os chamados checkpoints imunológicos -, como o PD-1 (programmed cell death protein-1) e o CTLA-4 (cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4). Evidências recentes demonstram que o TIGIT (T cell immunoreceptor with Ig and ITIM domains) está envolvido na supressão das funções efetoras de linfócitos T e de células NK, tanto em infecções quanto no câncer. No entanto, seu papel na PCM permanece desconhecido. O tratamento atual da PCM baseia-se principalmente em terapias antifúngicas de longa duração com azóis, frequentemente limitadas pela baixa adesão dos pacientes devido à extensão do tratamento, à toxicidade potencial e às sequelas frequentes. Tratamentos com anticorpos monoclonais, como anti-PD-1, anti-CTLA-4 e anti-Gr1, já demonstraram efeitos promissores em modelo murino da PCM. O bloqueio desses checkpoints imunológicos, juntamente com a depleção de MDSCs por meio de anti-Gr1, induziu respostas imunes protetoras do tipo Th1/Th17, com redução da carga fúngica, menor lesão pulmonar e aumento da sobrevida dos animais. Neste projeto, hipotetizamos que o TIGIT esteja envolvido na supressão das linfócitos T e de células NK na PCM, tornando-se um possível alvo em protocolos imunoterapêuticos. Além disso, terapias combinadas com diferentes anticorpos monoclonais podem ter efeitos sinérgicos e, portanto, superiores às terapias isoladas. Esperamos que tanto a terapia simples (como o uso de anti-TIGIT) quanto as terapias combinadas possam restaurar a função efetora das células T, fortalecer a resposta imune antifúngica e promover a cura dos hospedeiros. Para tanto, pretendemos inicialmente determinar a expressão do TIGIT em células-alvo após 2 e 8 semanas de infecção com 1 × 10¿ leveduras de Paracoccidioides brasiliensis em camundongos C57BL/6. Para avaliar o efeito terapêutico, após 6 semanas de infecção, os animais serão tratados ou não com anti-TIGIT. Na segunda fase, seguindo o mesmo esquema de infecção, grupos de animais serão tratados com terapia combinada de anti-TIGIT e anti-PD-1. Em protocolos terapêuticos complementares, testaremos a combinação de anti-PD-1 com anti-Gr1 ou com anti-CTLA-4. Após duas semanas de tratamento, os animais serão avaliados quanto ao curso da doença, por meio de contagem de unidades formadoras de colônia, histopatologia e curvas de morbidade. Serão também realizados ELISA e citometria de fluxo com o objetivo de verificar a resposta imunológica decorrente dessas abordagens imunoterapêuticas. Dessa forma, pretendemos elucidar a função do TIGIT na PCM, bem como desenvolver protocolos terapêuticos com abordagem inovadora, que possam aumentar a efetividade do tratamento da PCM e abrir caminho para imunoterapias em doenças infecciosas. (AU)