Modulação das vias de proliferação mediadas por Wnt/b-catenina pela interação entre o a7nAChR e os miRNAs miR-4500 e miR-4458

• Processo: 25/22327-9
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
• Data de Início da vigência: 01 de maio de 2026
• Data de Término da vigência: 30 de abril de 2029
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Bioquímica - Biologia Molecular
• Pesquisador responsável: Marcio Alberto Torsoni
• Beneficiário: Carolina Panzarin
• Instituição Sede: Faculdade de Ciências Aplicadas (FCA). Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Limeira , SP, Brasil
• Vinculado ao auxílio: 23/11144-5 - Prejuízo na expressão/função do receptor colinérgico nicotínico alfa7: mecanismos e implicações para doenças associadas a processos inflamatórios, AP.TEM
• Assunto(s): Neoplasias pulmonares MicroRNAs Proliferação Proteínas Wnt
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: a7nAChR | Câncer de Pulmão | miRNA | proliferação | Wnt | Sinalização celular e câncer

Resumo

O processo de patogênese do câncer de pulmão (CP) envolve em sua maioria os efeitos da nicotina e seus derivados, que se ligam a receptores nicotínicos de acetilcolina (nAChRs). A subunidade alfa7 do receptor nicotínico de acetilcolina (¿7nAChR) tem sido identificado como um dos principais contribuintes para a agressividade da doença, favorecendo o aumento da proliferação celular, da resistência à quimioterapia e do potencial metastático. Devido a sua importância, estudos tem investigado a modulação de sua expressão por diferentes mecanismos. A análise de bioinformática identificou que, além da família Let-7, os miRNAs miR-4500 e miR-4458 também apresentam sítios preditos de interação com o gene CHRNA7. Estudos recentes identificaram que a diminuição destes miRNAs em modelo de câncer estavam associadas com a indução da proliferação celular, migração e invasão. A via de Wnt/¿-catenina é clássica na indução da proliferação celular, migração e invasão e é fortemente associada com o desenvolvimento de diversos tumores malignos. Além disso, esta via também tem sido relacionada à expressão de ¿7nAChR em modelos não neoplásicos. Devido a importância da via de sinalização de Wnt/¿-catenina para a proliferação, migração e invasão celular, é necessário entender se existe uma relação entre esta via e a expressão do receptor ¿7nAChR. Estudos relatam uma relação recíproca destes, porém não há relatos no cenário de CP. Dessa forma, o presente estudo visa investigar se os miRNAs miR4500 e miR-4458 regulam a expressão de ¿7nAChR, bem como identificar sua relação com a via de Wnt/¿-catenina. Por fim, buscamos compreender como esses fatores contribuem para a proliferação e migração/invasividade do câncer de pulmão em modelos in vitro e in vivo. Para isso, a linhagem celular A549 derivada de adenocarcinoma pulmonar humano será utilizada para modular a expressão do receptor ¿7nAChR, causando a hiperativação ou inativação com métodos farmacológicos e moleculares a fim de identificar as consequências para a progressão do tumor e o impacto sobre a sinalização mediada por Wnt. Também avaliaremos se o aumento da expressão destes miRNAs é capaz de alterar a expressão de ¿7nAChR. Para avaliar se os possíveis efeitos na proliferação celular ocasionada pela hiperativação de ¿7nAChR em células tumorais A549 é dependente da via de sinalização de Wnt, será realizada a modulação das proteínas WNTs e ¿-catenina. Camundongos com CP e a deleção de ¿7nAChR serão avaliados quanto a morfologia por histologia, marcadores moleculares de proliferação, invasividade, potencial metastático e sinalização. (AU)