Processos redox na fisiopatologia vascular da Síndrome de Marfan: papel da dissulfeto isomerase proteica e sua associação com fibrilina-1 e NADPH oxidase

• Processo: 09/51923-6
• Linha de fomento: Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
• Vigência (Início): 01 de agosto de 2009
• Vigência (Término): 03 de junho de 2012
• Área do conhecimento: Ciências da Saúde - Medicina
• Pesquisador responsável: Francisco Rafael Martins Laurindo
• Beneficiário: Maria Carolina Guido
• Instituição-sede: Instituto do Coração Professor Euryclides de Jesus Zerbini (INCOR). Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP (HCFMUSP). Secretaria da Saúde (São Paulo - Estado). São Paulo , SP, Brasil
• Vinculado ao auxílio: 09/54764-6 - Regulação da homeostase redox e resposta integrada a estresse pela dissulfeto isomerase protéica (PDI): mecanismos e papel na fisiopatologia e terapêutica de doenças vasculares, AP.TEM

Resumo

Manifestações vasculares da Síndrome de Marfan (SM) induzem morbi-mortalidade, porém mecanismos pelos quais mutações da fibrilina-1, que causam SM, promovem efeitos vasculares não estão claros. Estudos preliminares deste projeto indicam importante interação física entre fibrilina-1 e a chaperona redox PDI (dissulfeto isomerase protéica), que se associa à NADPH oxidase vascular. Além disso, TGF-beta, que contribui para SM, é conhecido agonista da Nox4. Acúmulo intracelular de fibrilina-1 mal-enovelada pode induzir estresse do retículo endoplasmático (RE), que contribui para estresse oxidativo via Nox4 e PDI. O objetivo do projeto é investigar, em camundongos com SM, ocorrência e mecanismos de geração de oxidantes e de estresse oxidativo vascular dependentes da NADPH oxidase, em associação com um papel da PDI e possível convergência com estresse do RE. Objetivos específicos: 1) Confirmar, em cultura de músculo liso de aorta de camundongos normais ou com SM, a associação da PDI com a fibrilina-1; 2) Avaliar, em aortas de camundongos WT ou com SM: produção de oxidantes, índices de estresse oxidativo, expressão de fibrilina-1, NADPH oxidase e marcadores de estresse do RE; 3) Investigar, em modelo de cultura ex vivo de anéis de aorta, o efeito do silenciamento da PDI via siRNA na produção de oxidantes, expressão e localização da fibrilina-1 e marcadores de estresse do RE; 4) Investigar o efeito do tratamento com os antioxidantes tempol e ácido lipóico na dilatação, alterações ultraestruturais e marcadores redox na aorta de camundongos com SM. Estes dados poderão ter novas implicações mecanísticas e terapêuticas na SM. (AU)

Publicações científicas

(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

GUIDO, MARIA C.; DEBBAS, VICTOR; SALEMI, VERA M.; TAVARES, ELAINE R.; MEIRELLES, THAYNA; ARAUJO, THAIS L. S.; NOLASCO, PATRICIA; FERREIRA-FILHO, JULIO C. A.; TAKIMURA, CELSO K.; PEREIRA, LYGIA V.; LAURINDO, FRANCISCO R. Effect of the Antioxidant Lipoic Acid in Aortic Phenotype in a Marfan Syndrome Mouse Model. OXIDATIVE MEDICINE AND CELLULAR LONGEVITY, 2018. Citações Web of Science: 0.