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Planejamento racional de novos inibidores da enzima cruzaína do Trypanosoma cruzi

Processo: 07/00377-6
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
Vigência (Início): 01 de julho de 2007
Vigência (Término): 30 de junho de 2010
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Biofísica - Biofísica Molecular
Pesquisador responsável:Adriano Defini Andricopulo
Beneficiário:Deise Borchhardt Moda
Instituição-sede: Instituto de Física de São Carlos (IFSC). Universidade de São Paulo (USP). São Carlos , SP, Brasil

Resumo

As doenças endêmicas tropicais são consequências marcantes do subdesenvolvimento que atinge regiões geográficas importantes do planeta, causando sensíveis prejuízos em três componentes vitais: saúde física, mental e social. Os fármacos utilizados no tratamento dos indivíduos infectados são na grande maioria limitados e o quadro é agravado pela emergência de cepas resistentes. A falta de tratamentos efetivos tem estimulado esforços na seleção de alvos moleculares e no planejamento de novos agentes quimioterápicos candidatos a fármacos. Um dos problemas médicos-sanitários mais importantes na América do Sul é a doença de Chagas (ou tripanossomíase americana), que atinge cerca de 20 milhões de indivíduos causando 50 mil mortes ao ano. Em 2009 serão celebrados os 100 anos da descoberta da doença de Chagas, feita pelo médico sanitarista brasileiro Dr. Carlos Justiniano Ribeiro das Chagas. Apesar do marco histórico que esta descoberta representa para a ciência brasileira, a doença completará seu primeiro centenário sem qualquer tratamento efetivo, especialmente contra a forma crônica da doença. Este panorama demonstra a urgência por ações científicas integradas visando à descoberta de agentes quimioterápicos candidatos a novos fármacos antichagásicos. O presente projeto se insere perfeitamente nesse complexo contexto. A enzima cruzaína de Trypanosoma cruzi, uma cisteíno protease envolvida em estágios de desenvolvimento e diferenciação do parasita, foi selecionada como alvo molecular em nossos estudos. As importantes funções nos vários estágios do ciclo biológico do parasita fazem da cruzaína um excelente alvo macromolecular para o desenvolvimento de inibidores enzimáticos com elevado potencial de desenvolvimento clínico. Neste projeto planeja-se o desenvolvimento de uma nova geração de inibidores da cruzaína do T. cruzi em um paradigma que envolve a integração da Química Medicinal e Biologia Molecular Estrutural, através do uso de métodos computacionais e experimentais, envolvendo planejamento, síntese, avaliação biológica e modelagem molecular. Os inibidores mais promissores da cruzaína do T. cruzi identificados nesse projeto serão avaliados biologicamente contra a xyllelaína, uma cisteíno protease de Xylella fatidiosa. A importância destes testes se deve ao fato da xyllelaína ser uma das proteínas dos projetos atuais de foco do nosso CBME/CEPID, que desta forma, poderá ser beneficiado substancialmente com a disponibilização destes compostos promissores para ensaios biológicos. (AU)