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Controle de qualidade de proteína na insuficiência cardíaca: papel das diferentes isoformas de proteína quinase C

Processo: 09/03143-1
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
Vigência (Início): 01 de setembro de 2009
Vigência (Término): 31 de agosto de 2011
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Fisiologia - Fisiologia de Órgãos e Sistemas
Pesquisador responsável:Patricia Chakur Brum
Beneficiário:Julio Cesar Batista Ferreira
Instituição-sede: Escola de Educação Física e Esporte (EEFE). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
Assunto(s):Doenças cardiovasculares

Resumo

A insuficiência cardíaca (IC) é uma síndrome clínica de mau prognóstico caracterizada por disfunção cardíaca associada à intolerância aos esforços, retenção de fluído e redução da longevidade. Recentemente, os conhecimentos sobre a fisiopatologia da IC estabeleceram que além dos distúrbios hemodinâmicos e neuro-hormonais associados à doença, distúrbios no controle de qualidade de proteína (CQP) podem ser prejudiciais ao tecido cardíaco. O controle de qualidade de proteína é conhecido como o processo de monitorar e proteger a célula do acúmulo de proteínas mal-formadas ou danificadas. As bases moleculares do CQP cardíaco, recentemente demonstradas, apontam para a necessidade de vias celulares de degradação protéica intactas para o bom funcionamento da bomba cardíaca. De fato, mutações em componentes do CQP cardíaco resultam em acúmulo de proteínas danificadas e levam à disfunção cardíaca tanto em modelos animais quanto em humanos. Responsável por degradar cerca de 90% das proteínas celulares, o sistema ubiquitina-proteassoma (SUP) é o principal agente regulador do CQP. Nesses sentido, nossos dados preliminares mostram que o desenvolvimento da IC de etiologia isquêmica é caracterizado pelo prejuízo da atividade do SUP acompanhado pelo acúmulo de proteínas oxidadas e danificadas. Cabe também ressaltar que esse acúmulo de proteínas danificadas é inversamente correlacionado à função cardíaca.Com o objetivo de melhor compreender os mecanismos intracelulares envolvidos no processo de controle e remoção de proteínas cardíacas danificadas, nos propomos caracterizar o CQP na IC, bem como identificar possíveis terapias farmacológicas envolvidas no CQP cardíaco. Considerando que a subunidade proteassomal catalítica 20S apresenta seqüências consenso passíveis de fosforilação pela família da proteína quinase C (PKC), composta por 12 diferentes isoformas que exercem importante papel no controle da função cardíaca na IC, também investigaremos possíveis interações inter-moleculares entre diferentes isoformas de PKC e o proteassoma, bem como suas conseqüências para o CQP cardíaco. Para isso, no presente projeto de pesquisa utilizaremos inicialmente um modelo de IC induzida por infarto do miocárdio para melhor caracterizar o CQP cardíaco na fisiopatologia da IC. Em paralelo, analisaremos o perfil de expressão protéica e ativação das diferentes isoformas de PKC na IC. Subsequentemente, realizaremos ensaios in vitro de interação proteína-proteína utilizando proteínas recombinantes e purificadas para melhor entender os mecanismos celulares vigentes no CQP cardíaco. Testaremos essas interações inter-moleculares em cultura de cardiomiócitos de ratos neonatos isolados por meio da utilização de siRNA e inibidores específicos de cada isoforma de PKC e, ulterior avaliação dos efeitos da inibição sustentada da interação proteína-proteina no CQP em modelo animal de IC. Para esse projeto, colaboraremos com a Profa. Dra. Daria Mochly-Rosen da Universidade de Stanford, especialista em PKCs. Uma compreensão mais detalhada do CQP cardíaco na IC, bem como sua regulação por interações inter-moleculares será de grande valia para o futuro emprego de terapias celulares que atuem em mecanismos-chave envolvidos na fisiopatologia da IC. (AU)

Matéria(s) publicada(s) na Agência FAPESP sobre a bolsa:
Pesquisadores criam nova molécula para tratar insuficiência cardíaca 
Pesquisadores criam nova molécula para tratar insuficiência cardíaca 
Molecule reduces heart function impairment after myocardial infarction 
Molécula reduz degeneração cardíaca após infarto 
Molécula reduz degeneração cardíaca após o infarto 
Una molécula muestra potencial contra la insuficiencia cardíaca 
Molecule shows potential for fighting heart failure  
Molécula mostra potencial contra insuficiência cardíaca 
Molécula mostra potencial contra insuficiência cardíaca 
A molecule reverses the process that leads to heart failure 
Molécula reverte processo que leva à insuficiência cardíaca 
Molécula reverte processo que leva à insuficiência cardíaca 
The heart has a new ally against myocardial infarction 
Coração ganha novo aliado contra infartos 
Coração ganha novo aliado contra infartos 

Publicações científicas (11)
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
DE SOUZA, E. O.; TRICOLI, V.; ROSCHEL, H.; BRUM, P. C.; BACURAU, A. V. N.; FERREIRA, J. C. B.; AOKI, M. S.; NEVES-, JR., M.; AIHARA, A. Y.; CORREA FERNANDES, A. DA ROCHA; UGRINOWITSCH, C. Molecular Adaptations to Concurrent Training. INTERNATIONAL JOURNAL OF SPORTS MEDICINE, v. 34, n. 3, p. 207-213, MAR 2013. Citações Web of Science: 22.
BUDAS, GRANT; COSTA, JR., HELIO MIRANDA; BATISTA FERREIRA, JULIO CESAR; DA SILVA FERREIRA, ANDRE TEIXEIRA; PERALES, JONAS; KRIEGER, JOSE EDUARDO; MOCHLY-ROSEN, DARIA; SCHECHTMAN, DEBORAH. Identification of epsilon PKC Targets During Cardiac Ischemic Injury. CIRCULATION JOURNAL, v. 76, n. 6, p. 1476-1485, JUN 2012. Citações Web of Science: 22.
FERREIRA, JULIO C. B.; BOER, BERTA NAPCHAN; GRINBERG, MAX; BRUM, PATRICIA CHAKUR; MOCHLY-ROSEN, DARIA. Protein Quality Control Disruption by PKC beta II in Heart Failure; Rescue by the Selective PKC beta II Inhibitor, beta IIV5-3. PLoS One, v. 7, n. 3 MAR 30 2012. Citações Web of Science: 31.
FERREIRA, JULIO C. B.; MOCHLY-ROSEN, DARIA. Nitroglycerin Use in Myocardial Infarction Patients - Risks and Benefits. CIRCULATION JOURNAL, v. 76, n. 1, p. 15-21, JAN 2012. Citações Web of Science: 32.
FERREIRA, JULIO C. B.; KOYANAGI, TOMOYOSHI; PALANIYANDI, SURESH S.; FAJARDO, GIOVANNI; CHURCHILL, ERIC N.; BUDAS, GRANT; DISATNIK, MARIE-HELENE; BERNSTEIN, DANIEL; BRUM, PATRICIA C.; MOCHLY-ROSEN, DARIA. Pharmacological inhibition of beta IIPKC is cardioprotective in late-stage hypertrophy. JOURNAL OF MOLECULAR AND CELLULAR CARDIOLOGY, v. 51, n. 6, p. 980-987, DEC 2011. Citações Web of Science: 24.
SUN, LIHAN; CESAR, JULIO; FERREIRA, BATISTA; MOCHLY-ROSEN, DARIA. ALDH2 Activator Inhibits Increased Myocardial Infarction Injury by Nitroglycerin Tolerance. Science Translational Medicine, v. 3, n. 107 NOV 2 2011. Citações Web of Science: 43.
BATISTA FERREIRA, JULIO CESAR; BRUM, PATRICIA CHAKUR; MOCHLY-ROSEN, DARIA. beta IIPKC and epsilon PKC isozymes as potential pharmacological targets in cardiac hypertrophy and heart failure. JOURNAL OF MOLECULAR AND CELLULAR CARDIOLOGY, v. 51, n. 4, p. 479-484, OCT 2011. Citações Web of Science: 31.
FERREIRA, JULIO C. B.; MOREIRA, JOSE B. N.; CAMPOS, JULIANE C.; PEREIRA, MARCELO G.; MATTOS, KATT C.; COELHO, MARCELE A.; BRUM, PATRICIA C. Angiotensin receptor blockade improves the net balance of cardiac Ca2+ handling-related proteins in sympathetic hyperactivity-induced heart failure. Life Sciences, v. 88, n. 13-14, p. 578-585, MAR 28 2011. Citações Web of Science: 17.
PAULINO, ELLENA CHRISTINA; BATISTA FERREIRA, JULIO CESAR; BECHARA, LUIZ ROBERTO; TSUTSUI, JEANE MIKE; MATHIAS, JR., WILSON; LIMA, FABIO BESSA; CASARINI, DULCE ELENA; CICOGNA, ANTONIO CARLOS; BRUM, PATRICIA CHAKUR; NEGRAO, CARLOS EDUARDO. Exercise Training and Caloric Restriction Prevent Reduction in Cardiac Ca2+-Handling Protein Profile in Obese Rats. Hypertension, v. 56, n. 4, p. 629-U137, OCT 2010. Citações Web of Science: 34.
BUENO, JR., C. R.; FERREIRA, J. C. B.; PEREIRA, M. G.; BACURAU, A. V. N.; BRUM, P. C. Aerobic exercise training improves skeletal muscle function and Ca2+ handling-related protein expression in sympathetic hyperactivity-induced heart failure. Journal of Applied Physiology, v. 109, n. 3, p. 702-709, SEP 2010. Citações Web of Science: 44.
FERREIRA, JULIO C. B.; BACURAU, ALINE V.; BUENO JUNIOR, CARLOS R.; CUNHA, TELMA C.; TANAKA, LEONARDO Y.; JARDIM, MAIRA A.; RAMIRES, PAULO R.; BRUM, PATRICIA C. Aerobic exercise training improves Ca2+ handling and redox status of skeletal muscle in mice. Experimental Biology and Medicine, v. 235, n. 4, p. 497-505, APR 2010. Citações Web of Science: 37.

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