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Efeito da Vitamina D no perfil de expressão gênica do câncer de mama

Processo: 08/03949-3
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Iniciação Científica
Vigência (Início): 01 de agosto de 2008
Vigência (Término): 31 de dezembro de 2009
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Medicina - Clínica Médica
Pesquisador responsável:Maria Aparecida Azevedo Koike Folgueira
Beneficiário:Thiago Fernando da Silva
Instituição-sede: Faculdade de Medicina (FM). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
Assunto(s):Oncologia   Vitamina D   Neoplasias mamárias   Expressão gênica

Resumo

Dados epidemiológicos sugerem que menor nível de exposição solar relacionado à deficiência de vitamina D, esteja associado a um maior risco de desenvolver câncer de mama, cólon e próstata. Em ratos expostos a carcinógeno químico, a administração de análogo da vitamina D causa redução na incidência e maior latência no aparecimento do câncer de mama, indicando uma ação quimiopreventiva. Entretanto, estudo clínico prospectivo mostrou que a reposição de vitamina D e cálcio não reduziu a incidência de câncer colorretal e de mama em mulheres. Por outro lado, a dosagem sérica de 25(OH)D3 de 612 mulheres que desenvolveram câncer colorretal ou não desenvolveram a doença revelou uma tendência à maior incidência do câncer naquelas que apresentavam menor nível sérico inicial de 25(OH)D3, favorecendo a hipótese de um efeito protetor de vitamina D no desenvolvimento do câncer. Além disso, a maior ingestão de vitamina D associou-se a menor risco de câncer de mama no grupo placebo e os tumores observados no grupo de suplementação foram menores que os do grupo controle. A ação da 1,25(OH)2D3 é mediada por seu receptor VDR. Em câncer de mama a expressão de VDR varia de 58% a 80% havendo relatos que pacientes portadoras de tumores VDR positivos apresentem melhor probabilidade de sobrevida livre de doença. Além disso, estudo clínico em pacientes com câncer de mama com metástase cutânea ou doença localmente avançada demonstrou que a administração de um análogo de vitamina D pode causar redução da lesão. Outro fator que pode influenciar a via de sinalização da vitamina D é a presença de enzimas que metabolizam o hormônio como 1alfa-hidroxilase, responsável pela ativação do hormônio, e 24-hidroxilase, que origina metabólitos menos ativos. A expressão de 24-hidroxilase é induzida pelo próprio hormônio em células leucêmicas promielocíticas humanas HL60, células de câncer de próstata, fibroblastos da pele e células de mama MCF7. Demonstrou-se que a 24-hidroxilase pode estar hiperexpressa em carcinoma de mama, apontando para a importância desta via na carcinogênese mamária e colônica. Avaliamos em estudo prévio a funcionalidade da via da vitamina D em pacientes com carcinoma de mama e observamos que a 1,25(OH)2D3, mas não a 25(OH)D3sérica, foi menor em pacientes com câncer de mama quando comparadas a mulheres sem câncer de mama. A expressão tecidual de receptor de vitamina D e enzimas 1alfa-hidroxilase e 24-hidroxilase foi similar no tumor de pacientes com câncer em relação a tecido mamário de mulheres sem câncer. Outros autores também encontraram menor concentração sérica de 25(OH)D3 e 1,25(OH)2D3 em pacientes com câncer de mama em relação a mulheres sem a doença. Além disso, níveis séricos de 25(OH)D3 ou 1,25(OH)2D3 parecem menores em pacientes com carcinoma de mama avançado ou metastático em relação àquelas pacientes com doença em estágio inicial. Além de sua ação na homeostase do cálcio, a vitamina D exerce efeito antiproliferativo em linhagens de câncer de mama. Esta ação parece mediada pela regulação da expressão de moléculas que controlam a progressão do ciclo celular como p21wafi , p27kipi, ciclina G1, ciclina G2, ciclina I e fatores de crescimento, como TGF beta; e EGF e seus moduladores, como IGFBP-3. A vitamina D pode influenciar também os processos de invasão e metástase modulando a expressão de metaloproteínas e outras proteases. Além disso, demonstrou-se que a vitamina D altera o perfil gênico de linhagens de câncer de mama. A concentração sérica de vitamina D declina com a idade, sendo necessária a suplementação na maioria das mulheres idosas na tentativa de se prevenir a redução da densidade mineral óssea. Entretanto, não se sabe se a suplementação oral de vitamina D tem efeitos na redução da proliferação e modulação da expressão gênica em seres humanos. Nosso objetivo é avaliar a proliferação e expressão gênica de amostras tumorais de pacientes pós menopausadas com câncer de mama, que realizaram suplementação de calcitriol.