Neoplasia endócrina múltipla tipo 1 (NEM1): análises de mutações germinativas nos genes supressores de tumor MEN1, CDKN1B/p27Kip1 e AIP; estudo de expressão gênica e proteica e; caracterização clínica

• Processo: 08/58552-0
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
• Data de Início da vigência: 01 de abril de 2009
• Data de Término da vigência: 28 de fevereiro de 2010
• Área de conhecimento: Ciências da Saúde - Medicina - Clínica Médica
• Pesquisador responsável: Sergio Pereira de Almeida Toledo
• Beneficiário: Delmar Muniz Lourenço Jr
• Instituição Sede: Faculdade de Medicina (FM). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Expressao Genica E Proteica | Men1, Cdkn1B/P27Kip1 E Aip | Neoplasia Endocrina Multipla | Perda De Heterozigosidade | Rastreamento Genico | Variabilidade Fenotipica

Resumo

A neoplasia endócrina múltipla tipo 1 (NEM1) é uma síndrome de herança autossômica dominante, caracterizada pelo desenvolvimento de tumores nas glândulas paratireóides, na hipófise e nas células endócrinas do duodeno e do pâncreas. O gene responsável pela doença (MEN1) foi clonado e seqüenciado em 1997. Projetos anteriores (processos FAPESP: 99/01045-9; 02/09860-8) possibilitaram recente publicação de três trabalhos: 1) a descrição de 12 mutações germinativas em 14 famílias com NEM1 (7 mutações novas); 2) o impacto do rastreamento clínico e gênico nos familiares sob-risco de NEM1, permitindo o diagnóstico e o tratamento precoce dos portadores de mutação; 3) a descrição da 5a maior família com NEM1 (28 casos afetados), apresentando elevada penetrância de tumores endócrinos funcionantes e não-funcionantes com prevalência de prolactinomas similar a encontrada na variante fenotípica NEMI Burin, além da descrição original de um perfil de perda mineral óssea nos casos com hiperparatireoidismo (HPT) relacionado a NEM1 diferente do encontrado no HPT primário esporádico. O projeto atual visa: 1) expandir significativamente o número de famílias e de casos com NEM1 a serem seguidos em ambulatório específico, ampliando a experiência brasileira nesta síndrome e possibilitando o desenvolvimento futuro de um grupo de estudo nacional sobre NEM1, similar ao desenvolvido com sucesso em vários países europeus. Cerca de 50 casos-índices com NEM1 ou com NEM1-símile já foram identificados por nós e por diferentes centros universitários e serão inicialmente submetidos a análise de mutações no gene MEN1; 2) posteriormente, faremos o estudo de mutações e polimorfismos em novos genes recentemente relacionados a NEM1: CDKN1B/p27Kip1 e AIP; 3) faremos a análise de perda de heterozigosidade (LOH) visando a confirmação ou exclusão de novos fenótipos relacionados a NEM1, como mixoma, lipossarcoma, LH-oma e outros tumores diagnosticados em nossos casos com NEM1; 4) estudo de expressão gênica e protéica nos tumores de casos com NEM1; 5) investigação ativa na identificação de outras novas famílias com NEM1 muito grandes (>25 casos afetados), visando o reconhecimento de novas variantes fenotípicas. (AU)

Publicações científicas

(5)

(As publicações científicas contidas nesta página são originárias da Web of Science ou da SciELO, cujos autores mencionaram números dos processos FAPESP concedidos a Pesquisadores Responsáveis e Beneficiários, sejam ou não autores das publicações. Sua coleta é automática e realizada diretamente naquelas bases bibliométricas)

TOLEDO, SERGIO P. A.; LOURENCO, JR., DELMAR M.; TOLEDO, RODRIGO A.. A differential diagnosis of inherited endocrine tumors and their tumor counterparts. Clinics, v. 68, n. 7, p. 1039-1056, 2013. (09/15386-6, 08/58552-0)

TOLEDO, RODRIGO A.; WAGNER, SIMONA M.; COUTINHO, FLAVIA L.; LOURENCO, JR., DELMAR M.; AZEVEDO, JULIANA A.; LONGUINI, VIVIANE C.; REIS, MARIANA T. A.; SIQUEIRA, SHEILA A. C.; LUCON, ANTONIO M.; TAVARES, MARCOS R.; et al. High Penetrance of Pheochromocytoma Associated with the Novel C634Y/Y791F Double Germline Mutation in the RET Protooncogene. JOURNAL OF CLINICAL ENDOCRINOLOGY & METABOLISM, v. 95, n. 3, p. 1318-1327, MAR 2010. (10/07250-4, 08/58552-0)

LOURENCO, JR., DELMAR M.; COUTINHO, FLAVIA L.; TOLEDO, RODRIGO A.; MONTENEGRO, FABIO L. M.; CORREIA-DEUR, JOYA E. M.; TOLEDO, SERGIO P. A.. Early-Onset, Progressive, Frequent, Extensive, and Severe Bone Mineral and Renal Complications in Multiple Endocrine Neoplasia Type 1-Associated Primary Hyperparathyroidism. Journal of Bone and Mineral Research, v. 25, n. 11, p. 2382-2391, NOV 2010. (09/15386-6, 08/58552-0)

LOURENCO, JR., DELMAR M.; COUTINHO, FLAVIA L.; TOLEDO, RODRIGO A.; GONCALVES, TATIANA DENCK; MONTENEGRO, FABIO L. M.; TOLEDO, SERGIO P. A.. Biochemical, bone and renal patterns in hyperparathyroidism associated with multiple endocrine neoplasia type 1. Clinics, v. 67, n. 1, p. 99-108, 2012. (09/15386-6, 08/58552-0)

GONCALVES, TATIANA D.; TOLEDO, RODRIGO A.; SEKIYA, TOMOKO; MATUGUMA, SERGIO E.; MALUF FILHO, FAUZE; ROCHA, MANOEL S.; SIQUEIRA, SHEILA A. C.; GLEZER, ANDREA; BRONSTEIN, MARCELO D.; PEREIRA, MARIA A. A.; et al. Penetrance of Functioning and Nonfunctioning Pancreatic Neuroendocrine Tumors in Multiple Endocrine Neoplasia Type 1 in the Second Decade of Life. JOURNAL OF CLINICAL ENDOCRINOLOGY & METABOLISM, v. 99, n. 1, p. E89-E96, JAN 2014. (09/15386-6, 09/11942-1, 08/58552-0)