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Investigação dos mecanismos celulares e moleculares centrais envolvidos na febre induzida pela CCL3/MIP-1alpha

Processo: 08/10323-3
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
Vigência (Início): 01 de março de 2009
Vigência (Término): 31 de julho de 2011
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Farmacologia - Farmacologia Geral
Pesquisador responsável:Glória Emília Petto de Souza
Beneficiário:Denis de Melo Soares
Instituição-sede: Faculdade de Ciências Farmacêuticas de Ribeirão Preto (FCFRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
Assunto(s):Mecanismos de controle celular   Febre   Quimiocina CCL3   Receptores CCR1   Receptores CCR5   Pirogênios   Antipiréticos

Resumo

A febre é definida como uma elevação controlada da temperatura interna de um organismo para níveis acima dos normais decorrente da elevação do ponto de termorregulagem hipotalâmico (Dinarello et al., 1988). Esta elevação resulta da ação de vários pirogênios endógenos como IL-1beta, IL-6, CRF, ET-1, PGE2 e quimiocinas, como o MIP-1± ou CCL3 produzidos central ou perifericamente, sobre a área pré-óptica termosensitiva ou sobre estruturas termo-integrativas do hipotálamo anterior em resposta à inflamação ou infecção (Baumann & Gauldie, 1994; Fabrício et al., 2006; Roth et al., 2006). A CCL3/MIP-1± induz febre acompanhada de um aumento na concentração de PGE2 no CSF dos ratos. Porém estes eventos estão dissociados, uma vez que nos animais tratados com indometacina o aumento de PGE2 foi abolido e a febre não foi alterada. Interessantemente o celecoxibe e a dipirona aboliram esta febre. Uma vez que a PGE2 não participa da febre induzida pela CCL3/MIP-1a, a inibição desta resposta por estas duas drogas indica que mecanismos adicionais ao já conhecido bloqueio de COX-2 estão envolvidos na antipirese destas drogas. Assim, a febre induzida por esta quimiocina pode ser considerada uma ferramenta para a investigação de tais mecanismos. Embora estudos consideráveis demonstrem a febre induzida pela injeção central de quimiocinas, não existem dados na literatura demonstrando quais células ou receptores são os principais alvos da ação pirogênica do MIP-1±. Sabe-se, por exemplo, que o MIP-1± atua sobre os receptores CCR1 e CCR5 para exercer seus efeitos e estes receptores estão expressos em micróglias e astrócitos no SNC (Revisado por Maurer & von Stebut, 2001). Baseado nestes fatos, a hipótese é que o MIP-1± ao se ligar nos receptores CCR1 e CCR5 de micróglia ou astrócitos na APO ativa estas células o que deve resultar na síntese/liberação de pirogênios no cérebro (CRF, TNF-±, e IL-6) para indução da febre. Portanto, objetivo central do presente estudo é identificar qual receptor (CCR1 e CCR5) e o tipo celular (micróglia, astrócitos ou outros) presente na APO são responsáveis pelos efeitos pirogênicos do CCL3/MIP-1± nesta área cerebral específica. Além disso, objetivamos investigar se a possível na síntese/liberação de pirogênios (CRF, TNFa, e IL-6) da área pré-óptica induzido pelo CCL3/MIP-1± é inibida pelo tratamento com celecoxibe, paracetamol ou dipirona. (AU)

Publicações científicas
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
SOARES, DENIS DE MELO; SANTOS, DANIELLE R.; RUMMEL, CHRISTOPH; OTT, DANIELA; MELO, MIRIAM C. C.; ROTH, JOACHIM; CALIXTO, JOAO B.; SOUZA, GLORIA E. P. The relevance of kalikrein-kinin system via activation of B-2 receptor in LPS-induced fever in rats. Neuropharmacology, v. 126, p. 84-96, NOV 2017. Citações Web of Science: 5.
SOARES, DENIS MELO; OTT, DANIELA; MELO, MIRIAM C. C.; SOUZA, GLORIA E. P.; ROTH, JOACHIM. Chemokine ligand (CCL)-3 promotes an integrated febrile response when injected within pre-optic area (POA) of rats and induces calcium signaling in cells of POA microcultures but not TNF-alpha or IL-6 synthesis. BRAIN BEHAVIOR AND IMMUNITY, v. 34, p. 120-129, NOV 2013. Citações Web of Science: 8.
SOARES, DENIS M.; CRISTOFOLETTI, RODRIGO; MELO, MIRIAM C. C.; LINDSEY, CHARLES J.; VEIGA-SOUZA, FABIANE H.; FABRICIO, ALINE S. C.; SOUZA, GLORIA E. P. Cyclooxygenase-independent mechanism of ibuprofen-induced antipyresis: the role of central vasopressin V-1 receptors. FUNDAMENTAL & CLINICAL PHARMACOLOGY, v. 25, n. 6, p. 670-681, DEC 2011. Citações Web of Science: 4.

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