| Processo: | 08/10323-3 |
| Modalidade de apoio: | Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado |
| Vigência (Início): | 01 de março de 2009 |
| Vigência (Término): | 31 de julho de 2011 |
| Área do conhecimento: | Ciências Biológicas - Farmacologia - Farmacologia Geral |
| Pesquisador responsável: | Glória Emília Petto de Souza |
| Beneficiário: | Denis de Melo Soares |
| Instituição Sede: | Faculdade de Ciências Farmacêuticas de Ribeirão Preto (FCFRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil |
| Assunto(s): | Mecanismos de controle celular Febre Quimiocina CCL3 Receptores CCR1 Receptores CCR5 Pirogênios Antipiréticos |
| Palavra(s)-Chave do Pesquisador: | drogas antipiréticas | febre | Lps | prostaglandinas | quimiocinas | Farmacologia da Inflamação e Febre |
Resumo A febre é definida como uma elevação controlada da temperatura interna de um organismo para níveis acima dos normais decorrente da elevação do ponto de termorregulagem hipotalâmico (Dinarello et al., 1988). Esta elevação resulta da ação de vários pirogênios endógenos como IL-1beta, IL-6, CRF, ET-1, PGE2 e quimiocinas, como o MIP-1± ou CCL3 produzidos central ou perifericamente, sobre a área pré-óptica termosensitiva ou sobre estruturas termo-integrativas do hipotálamo anterior em resposta à inflamação ou infecção (Baumann & Gauldie, 1994; Fabrício et al., 2006; Roth et al., 2006). A CCL3/MIP-1± induz febre acompanhada de um aumento na concentração de PGE2 no CSF dos ratos. Porém estes eventos estão dissociados, uma vez que nos animais tratados com indometacina o aumento de PGE2 foi abolido e a febre não foi alterada. Interessantemente o celecoxibe e a dipirona aboliram esta febre. Uma vez que a PGE2 não participa da febre induzida pela CCL3/MIP-1a, a inibição desta resposta por estas duas drogas indica que mecanismos adicionais ao já conhecido bloqueio de COX-2 estão envolvidos na antipirese destas drogas. Assim, a febre induzida por esta quimiocina pode ser considerada uma ferramenta para a investigação de tais mecanismos. Embora estudos consideráveis demonstrem a febre induzida pela injeção central de quimiocinas, não existem dados na literatura demonstrando quais células ou receptores são os principais alvos da ação pirogênica do MIP-1±. Sabe-se, por exemplo, que o MIP-1± atua sobre os receptores CCR1 e CCR5 para exercer seus efeitos e estes receptores estão expressos em micróglias e astrócitos no SNC (Revisado por Maurer & von Stebut, 2001). Baseado nestes fatos, a hipótese é que o MIP-1± ao se ligar nos receptores CCR1 e CCR5 de micróglia ou astrócitos na APO ativa estas células o que deve resultar na síntese/liberação de pirogênios no cérebro (CRF, TNF-±, e IL-6) para indução da febre. Portanto, objetivo central do presente estudo é identificar qual receptor (CCR1 e CCR5) e o tipo celular (micróglia, astrócitos ou outros) presente na APO são responsáveis pelos efeitos pirogênicos do CCL3/MIP-1± nesta área cerebral específica. Além disso, objetivamos investigar se a possível na síntese/liberação de pirogênios (CRF, TNFa, e IL-6) da área pré-óptica induzido pelo CCL3/MIP-1± é inibida pelo tratamento com celecoxibe, paracetamol ou dipirona. (AU) | |
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