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Caracterização da função do receptor TLR4 de células dendríticas na infecção pelo Paracoccidioides Brasiliensis

Processo: 08/08225-3
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Iniciação Científica
Vigência (Início): 01 de março de 2009
Vigência (Término): 31 de dezembro de 2009
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Imunologia - Imunologia Celular
Pesquisador responsável:Vera Lucia Garcia Calich
Beneficiário:Bruno Motta da Silva
Instituição-sede: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
Vinculado ao auxílio:04/14518-2 - Ativação do sistema imune na Paracoccidioidomicose pulmonar. Fatores do fungo e do hospedeiro que influenciam na gravidade da doença, AP.TEM
Assunto(s):Paracoccidioidomicose   Células dendríticas   Receptor 4 toll-like   Citocinas   Ativação linfocitária

Resumo

A paracoccidioidomicose (PCM), grave problema de saúde na América Latina, é uma micose sistêmica causada pelo fungo difórmico Paracoccidioides brasiliensis (Pb). Estudos vêm demonstrando a importância dos macrófagos e de linfócitos T no controle da doença, em especial os linfócitos T CD8+. Resultados obtidos em modelo murino mostram que, aparentemente, a ação fungicida dos macrófagos está relacionada à síntese do óxido nítrico (NO) e não aos produtos da explosão respiratória, embora o NO também induza a imunossupressão da imunidade adaptativa. Os mecanismos envolvidos na resistência ao Pb ainda não estão bem esclarecidos. Entretanto, acredita-se que as células dendríticas (DCs) desempenhem papel fundamental dado a sua importância na indução e ativação de linfócitos T efetores, indispensáveis para desenvolvimento e manutenção da resposta imune celular. Nos tecidos periféricos, as DCs agem como sentinelas capazes de internalizar e processar diversos antígenos para apresentá-los nos órgão linfóides, em um processo que pode gerar tanto respostas Th1, Th2, Th3 e Th17, assim como a ativação de células T regulatórias. Dessa forma, as DCs conectam tanto a resposta imune inata com a resposta imune celular, bem como os locais de infecção com os linfonodos. Existe uma ampla variedade de receptores denominados "Toll Like Receptors" (TLRs) relacionados com o reconhecimento de diversas estruturas moleculares associadas a patógenos. Estes receptores estão amplamente associados com a ativação das DCs. Há vários estudos que demonstram o envolvimento do TLR2 e do TLR4 no reconhecimento de fungos patogênicos. Estudos recentes do nosso laboratório demonstraram o papel relevante desempenhado por esses dois receptores na PCM murina através do uso de linhagens de camundongos deficientes para os mesmos. Os resultados obtidos até o momento sugerem que o Pb se utiliza desses receptores para ter acesso às células fagocíticas do hospedeiro onde se multiplica, mostrando que a interação do Pb com esses receptores pode ser entendida como um mecanismo de patogenicidade. Por outro lado, o uso destes receptores está associado aos mecanismos de ativação dos sistemas de imunidade inata e adaptativa importantes para o controle da infecção. Assim, dada a importância dos TLRs no reconhecimento de patógenos por DCs e a destas células na resposta imune inata e adaptativa, o presente trabalho tem por objetivo estudar o efeito da infecção pelo Pb na diferenciação e maturação in vitro de DCs provenientes de animais deficientes para o TLR4 e seus controles normais, dando continuidade aos estudos prévios realizados no laboratório. Este trabalho permitirá uma melhor caracterização da importância do TLR4 na PCM e da função das DCs nos mecanismos de imunoproteção ao Pb.