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Síntese de ligantes para receptores nucleares de hormônios tireoidianos

Processo: 09/17266-8
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Iniciação Científica
Vigência (Início): 01 de março de 2010
Vigência (Término): 30 de junho de 2011
Área do conhecimento:Ciências Exatas e da Terra - Química - Química Orgânica
Pesquisador responsável:Paulo Marcos Donate
Beneficiário:Carlos Murilo Romero Rocha
Instituição-sede: Faculdade de Filosofia, Ciências e Letras de Ribeirão Preto (FFCLRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
Assunto(s):Receptores citoplasmáticos e nucleares   Hormônios tireóideos   Síntese   Síntese orgânica   Ligantes

Resumo

Neste projeto, pretende-se obter novas moléculas com o potencial de atuar como futuros fármacos, pela síntese de vários compostos análogos aos hormônios tireoidianos tironina (T3) e tiroxina (T4). Também deverão ser sintetizados outros derivados de interesse, os quais poderão ser obtidos mediante funcionalização em determinadas posições estruturais das moléculas e/ou dos intermediários sintéticos.Recentemente, um novo caminho sintético foi desenvolvido em nosso laboratório para a obtenção dos ligantes agonistas conhecidos como GC-1 e GC-24. Através de uma nova rota sintética, foi possível sintetizar o ligante GC-1 com maior rendimento global e em menor número de etapas, quando comparada com a síntese original deste ligante descrita na literatura. O ligante GC-1 será utilizado como material de partida da síntese proposta neste projeto. Para isso, o GC-1 deverá ser obtido em maior escala (alguns gramas) e, posteriormente, será transformado no novo ligante, conhecido como NH-3, em duas etapas sintéticas [uma reação de bromação, usando N-bromo-succinimida em meio ácido, e uma reação de acoplamento de Sonogashira, catalisada por acetato de paládio e 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO)].Como complemento desse projeto de pesquisa, também deverão ser sintetizados novos ligantes análogos do hormônio tironina (T3), através da seguinte estratégia sintética: (i) derivados fenólicos substituídos na posição orto, obtidos comercialmente, serão bromados e convertidos nos correspondentes metoximetiléter; (ii) o composto 4-benziloxi-2,6-dimetilfenol será preparado a partir do reagente comercial 2,6-dimetilhidroquinona, através da proteção seletiva da hidroxila menos impedida da molécula; (iii) em seguida, esses compostos serão acoplados, utilizando como catalisador um ligante específico de paládio já descrito na literatura, cuja eficiência deverá ser melhor estudada pela alteração das condições reacionais (por causa dos diferentes grupos substituintes existentes nas moléculas sintetizadas), dando origem a vários éteres diarílicos. Após a desproteção seletiva do grupamento benzílico dos compostos obtidos, os produtos intermediários deverão ser alquilados e, depois disso, ter o grupo protetor metoximetila removido para produzir os derivados de interesse, análogos de T3.Uma vez obtidos os ligantes de interesse, estes deverão ser submetidos a ensaios biológicos acompanhados de estudos cristalográficos (ensaios a serem realizados no Instituto de Física de São Carlos da USP), visando entender como a interação desses ligantes induz as respostas na estrutura tridimensional dos receptores nucleares.