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Controle da sensibilidade hepática à insulina no jejum: estudo do controle da UPR (Unfolded Protein Response) por glicocorticóides

Processo: 09/07280-3
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Iniciação Científica
Vigência (Início): 01 de agosto de 2009
Vigência (Término): 31 de julho de 2010
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Fisiologia - Fisiologia de Órgãos e Sistemas
Pesquisador responsável:Gabriel Forato Anhê
Beneficiário:Cindy Midori Uchida Ogawa
Instituição-sede: Instituto de Biologia (IB). Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Campinas , SP, Brasil
Vinculado ao auxílio:08/57107-3 - Controle da sensibilidade hepática à insulina no jejum: implicações da UPR (Unfolded Protein Response) na função e sobrevida celular, AP.JP
Assunto(s):Resistência à insulina   Fígado   Glucocorticoides

Resumo

O Diabetes Mellitus Tipo 2 (DM2) é atualmente a doença metabólica mais prevalente no mundo. Na história natural do DM2, a resistência à ação da insulina na musculatura esquelética e no tecido adiposo geralmente precedem a falência funcional do pâncreas endócrino. Outro aspecto importante do DM2 é a resistência hepática a ação da insulina. Este componente é responsável por uma parcela considerável da hiperglicemia do diabético, uma vez que a supressão da produção hepática de glicose (PHG) induzida pela insulina não se estabelece de maneira eficiente. Estudos dos grupos mais conceituados na área têm demonstrado que o distúrbio da homeostasia do retículo endoplasmático (RE) é um fator comum entre os mecanismos celulares que desencadeiam a morte da célula b pancreática e a resistência à insulina. Este estresse do RE resulta na ativação de vias celulares que compreendem uma resposta celular conhecida como Unfolded Protein Response (UPR). Recentemente foi demonstrado que o aumento da PHG durante o jejum está relacionado com a ativação da UPR e o conseqüente aumento da expressão da TRB3, um regulador negativo da atividade da AKT e, portanto, do sinal intracelular da insulina. Apesar destes achados, não se sabe qual a exata alteração metabólica/hormonal que ocorre durante o jejum e que desencadeia a UPR no tecido hepático. Sabe-se, entretanto, que o aumento dos níveis circulantes de glicocorticóides (GC) durante o jejum desempenha uma ação fundamental em, entre outros eventos, aumentar a PHG. O presente projeto tem como primeiro objetivo avaliar se ação dos GC na fisiologia hepática durante o jejum pode estar relacionada à ativação da UPR. Com este objetivo, a expressão das proteínas envolvidas na UPR será investigada no fígado de ratos submetidos a jejum e tratados, ou não, com antagonista do receptor de glicocorticóide. Em paralelo, a função metabólica hepática será investigada através do teste intraperitoneal de tolerância ao piruvato e expressão do mRNA de enzimas chave na via da gliconeogênse (p.e., PEPCK, G-6-Pase e FBP).