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Papel de p21cip1/waf1 na progressão do melanoma

Processo: 10/08167-3
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Iniciação Científica
Vigência (Início): 01 de julho de 2010
Vigência (Término): 31 de dezembro de 2011
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Bioquímica - Biologia Molecular
Pesquisador responsável:Miriam Galvonas Jasiulionis
Beneficiário:Gabriela Nana Colaneri
Instituição-sede: Escola Paulista de Medicina (EPM). Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP). Campus São Paulo. São Paulo , SP, Brasil
Vinculado ao auxílio:06/61293-1 - Contribuição da metilação de DNA na carcinogênese, AP.JP
Assunto(s):Epigênese genética   Metástase   Progressão tumoral   Melanoma   Ciclo celular

Resumo

Um dos principais eventos que conduz à transformação maligna da célula é a perda do controle do ciclo celular. Sabe-se que o ciclo celular é controlado tanto por fatores extrínsecos, como disponibilidade de nutrientes e fatores de crescimento, e intrínsecos, como é o caso de proteínas supressoras tumorais e proto-oncogênicas. Muitos tumores têm sido associados com a perda de expressão de determinados supressores tumorais, bem como ao aumento de expressão dos produtos de oncogenes. No entanto, esse conhecimento ainda é escasso, o que resulta em deficiência de biomarcadores disponíveis que possam auxiliar no diagnóstico e prognóstico de tumores. Nesse contexto surge a importância de se estudar proteínas envolvidas nas diferentes etapas do ciclo celular cuja função ainda não é totalmente esclarecida. A proteína p21cip1/waf1 foi inicialmente descrita como supressora tumoral por ser capaz de induzir parada no ciclo celular e replicação do DNA; no entanto, o aumento da sua expressão tem sido cada vez mais associado com câncer e principalmente os mais agressivos e de pior prognóstico, o que torna p21cip1/waf1 um importante alvo de investigação. Foi descrito que a expressão de p21cip1/waf1 pode ser regulada por modificações em histonas associadas ao seu gene, sendo este um dos principais mecanismos epigenéticos. Assim sendo, esta proteína é uma das poucas relatadas cuja expressão pode ser revertida com o tratamento apenas de inibidores de histonas deacetilases.As modificações epigenéticas são definidas como alterações herdáveis na expressão gênica que não são acompanhadas por mudanças na sequência de DNA. Atualmente se sabe que estes mecanismos são fundamentais não apenas nos processos fisiológicos, mas também na progressão do tumor. As alterações epigenéticas provavelmente precedem alterações genéticas em células com lesões pré-malignas e estas transformações fomentam o acúmulo adicional de anormalidades de ambos os tipos no genoma celular. Assim, pretende-se estudar o possível papel supressor tumoral e ou oncogênico de p21, utilizando-se como modelo linhagens de melanoma murino metastático e não metastático, obtidas após a submissão de melanócitos murinos melan-a a ciclos seqüenciais de bloqueio de ancoragem.