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A proteína tau como alvo para o planejamento racional de fármacos em Mal de Alzheimer

Processo: 09/11368-3
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
Vigência (Início): 01 de janeiro de 2011
Vigência (Término): 30 de setembro de 2012
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Biofísica - Biofísica Molecular
Pesquisador responsável:Carlos Henrique Tomich de Paula da Silva
Beneficiário:Susimaire Pedersoli Mantoani
Instituição-sede: Faculdade de Ciências Farmacêuticas de Ribeirão Preto (FCFRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
Assunto(s):Doença de Alzheimer   Modelagem molecular   Planejamento de fármacos

Resumo

O Mal de Alzheimer é uma das doenças neurodegenerativas mais comuns encontradas em seres humanos, principalmente em pessoas acima de 65 anos. Os principais sintomas dessa doença são a perda gradual da memória, mudança de comportamento e dificuldade de raciocínio. Esses sintomas são devidos à morte neuronal, ocasionada pela deposição de placa de b-amilóide numa região externa ao neurônio e também pela formação de emaranhados de proteína Tau dentro dos neurônios. Estudos indicam que esses aglomerados são os principais causadores da perda de função neurológica. A proteína Tau é uma proteína que tem como função se associar aos microtúbulos (componentes essenciais do citoesqueleto neuronal), a fim de promover sua construção e estabilização. Uma vez que essa proteína se encontra livre no interior do neurônio, ela se agrupa em filamentos (paired helical filaments, PHF), e estes conseqüentemente se agregam formando os insolúveis emaranhados neurofibrilares (neurofibrillary tangles, NFT), provocando assim a morte do neurônio. Estudos têm mostrado que a formação dos filamentos de proteína Tau ocorre numa região conhecida como "domínios repetidos", onde se encontra um hexapeptídeo do tipo: 275VQIINK280 e/ou 306VQIVYK311. Assim, o desenvolvimento de métodos terapêuticos capazes de inibir a formação dos PHF, ou de promover a sua desagregação, tornou-se um interessante alvo para o planejamento de novos fármacos no tratamento do Mal de Alzheimer e de outras doenças neurodegenerativas. Outros trabalhos têm evidenciado que certas classes de compostos orgânicos apresentam atividade inibidora da formação dos emaranhados e também promovem a sua desagregação. Entretanto, o modo de ação desses potenciais fármacos ainda não é bem compreendido. Esse projeto de pesquisa visa o planejamento de novos candidatos a fármacos em Mal de Alzheimer, os quais agiriam por inibição da formação de agregados da proteína Tau. Este estudo consistirá em avaliar os compostos reportados na literatura, os quais têm mostrado interessante atividade inibidora da formação dos emaranhados e, a partir deles, gerar um modelo famacofórico que será utilizado para posteriores simulações de screening virtual em diferentes bases de dados de compostos contendo propriedades de fármacos, empregando constraint farmacofórica. Os compostos selecionados serão obtidos comercialmente para fins de ensaio de interação com a proteína Tau através de medidas de difusão usando para isso espectroscopia de ressonância magnética nuclear (DOSY-RMN). Após verificar quais compostos efetivamente interagem com a proteína Tau, será realizado um estudo de interação proteína-ligantes, através de experimentos de RMN (STD, WaterLOGSY e DOSY-NOESY), a fim de verificar quais resíduos da proteína e quais os átomos dos ligantes estão diretamente envolvidos nessa interação, e conseqüentemente na possível ação inibitória dos ligantes. Finalmente, a partir dos resultados de interações, os compostos serão otimizados in silico, cujas metodologias poderão ainda incluir relações quantitativas estrutura-atividade (QSAR). Em tempo hábil, as propostas de novos protótipos poderão ser levadas a cabo por modificações sintéticas dos compostos originalmente adquiridos. Pretende-se dessa forma verificar se os ligantes estão interagindo com a proteína Tau na mesma região em que ocorre a formação dos filamentos PHF, o que impediria a formação do mesmo. Além disso, será possível verificar se com a presença do ligante ocorre alguma modificação na conformação da proteína Tau, dificultando ou até evitando a formação dos filamentos e conseqüentemente dos emaranhados da proteína Tau. (AU)

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