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Desenho racional de inibidores baseado em dados estruturais da enzima fosfoenolpiruvato carboxiquinase de "Trypanosoma Cruzi"

Processo: 01/07798-0
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
Vigência (Início): 01 de novembro de 2001
Vigência (Término): 30 de abril de 2003
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Biofísica - Biofísica Molecular
Pesquisador responsável:Glaucius Oliva
Beneficiário:Stefano Trapani
Instituição-sede: Instituto de Física de São Carlos (IFSC). Universidade de São Paulo (USP). São Carlos , SP, Brasil
Vinculado ao auxílio:98/14138-2 - Center for Structural Molecular Biotechnology, AP.CEPID
Assunto(s):Trypanosoma cruzi   Estrutura   Cristalografia

Resumo

Com base na estrutura da enzima fosfoenolpiruvato carboxiquinase (PEPCK) do parasita T.cruzi recentemente determinada cristalograficamente em nosso laboratório, o presente projeto propõe-se a buscar novos inibidores da enzima, mediante screenings de extratos naturais, de bibliotecas combinatórias e de bancos de dados estruturais, e mediante modelagem computacional baseada em estruturas 3D dos complexos enzima-inibidores obtidos por difração de raios X. A enzima PEPCK tem papel fundamental no catabolismo do parasita T. cruzi, o agente causador da doença de Chagas. Contrariamente à enzima homóloga humana, que é responsável pela iniciação da via gluconeogênica, a PEPCK em T. cruzi tem sido relacionada com os processos de fermentação aeróbica para a reoxidação do NADH produzido durante a glicólise, e de fato a inibição da enzima PEPCK pelo ácido 3-mercapto-picolínico é capaz de reduzir o consumo de glicose em culturas do parasita. As diferenças nas estruturas primárias e na especificidade dos substratos utilizados entre a enzima humana e a enzima de T. cruzi tornam esta enzima um bom alvo para o desenvolvimento de novos fármacos antichagásicos. O propósito deste projeto é encontrar novos inibidores da PEPCK, mais específicos e potentes, que possam ser utilizados como ponto de partida para o desenvolvimento de novos fármacos antichagásicos. (AU)

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