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O papel do oxido nitrico na modulacao do processamento de filtro sensorio-motor: abordagens farmacologica, comportamental e computacional.

Processo: 03/08262-2
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
Vigência (Início): 01 de fevereiro de 2004
Vigência (Término): 30 de novembro de 2007
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Fisiologia - Fisiologia de Órgãos e Sistemas
Pesquisador responsável:Elaine Aparecida Del Bel Belluz Guimarães
Beneficiário:Cristiane Otero Reis Salum
Instituição-sede: Faculdade de Odontologia de Ribeirão Preto (FORP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
Vinculado ao auxílio:02/13197-2 - Participação do glutamato e óxido nítrico na fisiopatogenia de distúrbios neuropsiquiátricos, AP.TEM
Assunto(s):Modelagem computacional   Dopamina   Óxido nítrico   Glutamatos   Inibição pré-pulso

Resumo

O óxido nítrico (NO) é um neurotransmissor atípico, gerado a partir da L-arginina, após a ativação do glutamato no receptor NMDA e influxo de cálcio. A estimulação da produção de NO produz um aumento da liberação de dopamina (DA) e de glutamato (GLU) no estriado e em outras regiões cerebrais, enquanto a inibição da síntese de NO (NOS) produz o oposto. Foi proposto um papel importante dos intemeurônios NOS na regulação do balanço entre a neurotransmissão tônica e fásica de DA, por meio da ativação dos receptores de GLU localizados nos terminais de DA. Baseado neste modelo e nas evidências do papel modulador do NO em atividades comportamentais e cognitivas, sugere-se que uma hiperatividade do sistema nitrérgico pode agir paralelamente à hiperdopaminergia característica da esquizofrenia. A inibição pré-pulso (IPP) é um paradigma desenvolvido para acessada perda da habilidade de filtro sensorial que ocorre na esquizofrenia e em outras desordens mentais. A IPP é caracterizada por uma redução normal no sobressalto em resposta a um estímulo auditivo intenso (pulso), quando este é precedido por um estímulo mais fraco. Vários trabalhos evidenciam a modulação da IPP por drogas dopaminérgicos e glutamatérgicas envolvendo as estruturas do núcleo accumbens e amígdala basolateral (ABL). O presente projeto visa investigar os papéis moduladores do NO nas neurotransmissões mediadas por DA e GLU envolvidas na integração das estruturas límbicas, na regulação da inibição pré-pulso. Para isso, serão desenvolvidos experimentos com administração sistêmica e central (no núcleo accumbens e na ABL), concomitante, de inibidores de NOS e antagonistas de NMDA ou agonistas de DA, com o objetivo de testar as seguintes hipóteses: as influências glutamatérgica e dopaminérgica na IPP são mediadas por NO; a ABL e o núcleo accumbens estão envolvidos nesta mediação. Serão utilizados antagonistas NMDA com diferentes mecanismos de ação (AP5, 7CI-kinurênico, memantina e a ketamina), agonistas diretos e indiretos DA (anfetamina, apomorfína, bromocriptina e o SKF 82958) e inibidores de NOS (L-NOARG e o 7-NIO). Paralelamente aos experimentos, será desenvolvido um modela computacional que simula a interação entre as neurotransmissões mediadas por DA, GLU e NO em um circuito córtico-límbico-estriatal. Este modelo será utilizado para simular o teste da IPP e testar hipóteses sobre a interação DA, GLU e NO na regulação da IPP. (AU)

Publicações científicas
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
SALUM, C.; ISSY, A. C.; BRANDAO, M. L.; GUIMARAES, F. S.; DEL BEL, E. A. Nitric oxide modulates dopaminergic regulation of prepulse inhibition in the basolateial amygdala. JOURNAL OF PSYCHOPHARMACOLOGY, v. 25, n. 12, p. 1639-1648, DEC 2011. Citações Web of Science: 9.

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