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Modulação da proteína Dok-1 em tecido adiposo de modelo animal de obesidade

Processo: 10/01015-3
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Iniciação Científica
Vigência (Início): 01 de abril de 2010
Vigência (Término): 31 de março de 2012
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Medicina - Clínica Médica
Pesquisador responsável:Mario Jose Abdalla Saad
Beneficiário:Julia Seva Gomes
Instituição-sede: Faculdade de Ciências Médicas (FCM). Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Campinas , SP, Brasil
Assunto(s):Endocrinologia   Resistência à insulina   Obesidade

Resumo

Hoje, entendemos que a resistência à insulina acontece em vários tecidos envolvidos com seus efeitos metabólicos. No tecido adiposo,a resistência à insulina diminui a captação de glicose e os efeitos de hipertrofia do tecido adiposo continuam contribuindo para o desenvolvimento da obesidade.Nesse contexto, é necessário entender as ações e os efeitos da insulina através de suas vias de sinalização intracelulares.Escolhemos como objeto de estudo a via MAP de sinalização, que se dá através da ativação do IRS-1, que interage com a proteína Grb-2 associada à SOS constitutivamente. A proteína SOS troca GDP por GTP da proteína Ras. A ativação da proteína Ras necessita a ativação da SHP2, que por sua vez é ativada pela IRS-3. Uma vez ativada, a Ras estimula a fosforilação em serina da cascata MAP quinase, estimulando, então, a diferenciação e proliferação celulares.A via de sinalização da MAP é também ativada pela proteína Dok-1 (Downstream of Kinase), que por sua vez é ativada pelo receptor de membrana da insulina. Quando ativada, através de sua atividade tirosina, a Dok-1 recruta a proteína Ras que ativa a via MAP, levando à geração de seus efeitos característicos.Há evidências de que a proteína Dok-1 está intimamente relacionada com a patogênese da obesidade, pois foi descrito, através de experimentos com camundongos em laboratórios, que seu gene e quantidade protéica estão aumentados no tecido adiposo branco nos camundongos obesos. Recentemente, demonstrou-se que a ausência da expressão da proteína Dok-1 protege o camundongo com dieta hiperlipídica da hipertrofia dos adipócitos e, assim, da obesidade relacionada à alteração do metabolismo. Alem disso, esses animais knockout para a proteína Dok-1 apresentaram: diminuição dos genes da diferenciação dos adipócitos, diminuição do metabolismo dos lipídios, diminuição da massa gorda e do tamanho dos adipócitos nos ratos avaliados. Esses dados sugerem que a Dok-1 é essencial para o aumento do adipócito na obesidade.O objetivo desse projeto é avaliar a regulação, grau e nível da fosforilação, da proteína Dok-1 nas diferentes localidades de tecido adiposo (subcutâneo, mesentérico, retro-peritoneal e epididimal), em modelo de animal obeso e que desenvolveu resistência à insulina.