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Construção de peptídeos derivados de Miosina Va com propriedade ligante de DLCs e avaliação do efeito indutor de apoptose em linhagens celulares de câncer

Processo: 10/06069-4
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
Vigência (Início): 01 de julho de 2010
Vigência (Término): 30 de setembro de 2013
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Bioquímica - Biologia Molecular
Pesquisador responsável:Enilza Maria Espreafico
Beneficiário:Denise Pimenta da Silva Leitão-Mazzi
Instituição-sede: Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
Assunto(s):Melanoma   Peptídeos   Filmes finos de carbono tipo diamante (DLC)   Biologia tumoral   Apoptose   Neoplasias

Resumo

Estudos recentes reportaram o envolvimento dos fatores pró-apoptóticos BH3-only, Bim e Bmf, em processos específicos de morte celular. Um dos mecanismos propostos para modular a função desses fatores pró-apoptóticos é o seqüestro no citoesqueleto, promovido pelas cadeias leves DLC1 e DLC2 e os respectivos motores moleculares, dineína e miosina-Va (MVa). Além disso, evidências recentes têm mostrado o papel essencial de MVa no processo de migração de células tumorais e metástase. Pesquisas em andamento, em nosso laboratório, demonstraram que um fragmento da cauda da MVa (MVaf), capaz de interagir com DLCs 1 e 2, induz intensa apoptose em células tumorais. Por interferir sobre a via intrínseca da apoptose, uma via chave para a supressão tumoral, o peptídeo MVaf oferece a possibilidade de ação específica contra o câncer. Sendo assim, o presente projeto tem por objetivos idealizar e produzir novos peptídeos, baseados no MVaf (apresentando seqüência mínimas de aminoácidos), bem como, avaliar o seu potencial como agente anti-tumoral, através da abordagem de terapia peptídica in vitro em modelos experimentais de melanomas metastáticos. A terapia peptídica será baseada no MVaf recombinante ou peptídeos sintéticos ligantes de DLCs, associados a um domínio de transdução/penetração celular (CTD/CPP). As análises funcionais incluirão quantificação da resposta apoptótica por microscopia confocal, citometria de fluxo, western-blotting e imunoprecipitação. Com isso, esperamos contribuir para o desenvolvimento de estratégias terapêuticas dirigidas a uma via central de controle da morte celular regulada pelo citoesqueleto, com perspectiva de ação específica contra o câncer.