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Pesquisa de mutações nos genes BMP15 e GDF9 em mulheres portadoras de insuficiência ovariana prematura: desenvolvimento de metodologia para estudo funcional das mutações em células humanas de granulosa imorta

Processo: 10/51102-0
Modalidade de apoio:Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
Vigência (Início): 01 de setembro de 2010
Vigência (Término): 31 de agosto de 2012
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Medicina
Pesquisador responsável:Berenice Bilharinho de Mendonça
Beneficiário:Mariza Augusta Gerdulo dos Santos
Instituição Sede: Faculdade de Medicina (FM). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
Assunto(s):Células da granulosa
Palavra(s)-Chave do Pesquisador:Celulas Da Granulosa | Estudos In Vitro | Htert | Imortalizacao Celular | Pesquisa De Mutacoes | Tfg-Beta

Resumo

Recentes estudos in vivo e in vitro caracterizaram o papel de diversos genes na diferenciação das células germinativas e no desenvolvimento ovariano. Entre os genes envolvidos nesses processos estão os fatores de transformação do tipo (TGF-, BMP15 e GDF9). A sobrevivência dos oócitos, crucial para o desenvolvimento ovariano, é promovida pela diferenciação e proliferação das células da granulosa induzidas por esses fatores de transformação que por sua vez vão permitir a diferenciação e manutenção dos oócitos. A ausência desses fatores ou desregulação das vias que controlam a sobrevivência dos oócitos estão associados à insuficiência ovariana prematura (IOP), um distúrbio associado à infertilidade feminina que afeta de 1 a 2% das mulheres com menos de 40 anos. Mutações nos genes BMP15 e GDF9 foram identificadas na última década em mulheres com amenorréia primária ou secundária sendo que em alguns estudos a freqüência de mutações missense nesses genes chega a 15%, demonstrando sua importância na definição etiológica da falência ovariana primária. Em um recente trabalho desenvolvido por nosso grupo e colaboradores identificamos uma nova mutação nonsense no gene BMP15 em duas irmãs com amenorréia primária. Os estudos de outras mutações nesse gene in vitro previamente descritos, utilizaram uma linhagem celular tumoral, as quais perdem a expressão do receptor de LH. Nosso objetivo é desenvolver um novo sistema através da imortalização de células da granulosa provenientes de pacientes com infertilidade de origem masculina submetidas à fertilização in vitro. A utilização da tecnologia de imortalização pela introdução do gene da transcriptase reversa da telomerase humana (hTERT) proporcionará um sistema inédito de estudo in vitro para células da granulosa e contribuirá substancialmente para o conhecimento das causas genéticas da infertilidade feminina. (AU)

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Publicações científicas (7)
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
WISNIEWSKI, AMY B.; BATISTA, RAFAEL L.; COSTA, ELAINE M. F.; FINLAYSON, COURTNEY; PALMA SIRCILI, MARIA HELENA; DENES, FRANCISCO TIBOR; DOMENICE, SORAHIA; MENDONCA, BERENICE B.. Management of 46,XY Differences/Disorders of Sex Development (DSD) Throughout Life. ENDOCRINE REVIEWS, v. 40, n. 6, p. 1547-1572, . (14/50137-5, 05/04726-0, 10/51102-0, 13/02162-8)
ELIAS, FELIPE MARTINS; NISHI, MIRIAN YUMI; PALMA SIRCILI, MARIA HELENA; BASTISTA, RAFAEL LOCH; GOMES, NATHALIA LISBOA; MARTINS FERRARI, MARIA TEREZA; FRADE COSTA, ELAINE MARIA; DENES, FRANCISCO TIBOR; MENDONCA, BERENICE BILHARINHO; DOMENICE, SORAHIA. Elevated plasma miR-210 expression is associated with atypical genitalia in patients with 46,XY differences in sex development. MOLECULAR GENETICS & GENOMIC MEDICINE, v. 10, n. 12, p. 12-pg., . (10/51102-0, 13/02162-8, 05/04726-0, 18/02895-9, 14/50137-5)
DOMENICE, SORAHIA; MACHADO, ALINE ZAMBONI; FERREIRA, FREDERICO MORAES; FERRAZ-DE-SOUZA, BRUNO; LERARIO, ANTONIO MARCONDES; LIN, LIN; NISHI, MIRIAN YUMIE; GOMES, NATHALIA LISBOA; DA SILVA, THATIANA EVELIN; SILVA, ROSANA BARBOSA; et al. Wide spectrum of NR5A1-related phenotypes in 46,XY and 46,XX individuals. BIRTH DEFECTS RESEARCH PART C-EMBRYO TODAY-REVIEWS, v. 108, n. 4, p. 309-320, . (13/02162-8, 10/51102-0, 14/50137-5, 05/04726-0)
GOMES, NATHALIA LISBOA; BATISTA, RAFAEL LOCH; NISHI, MIRIAN Y.; LERARIO, ANTONIO MARCONDES; SILVA, THATIANA E.; NARCIZO, AMANDA DE MORAES; FIGUEREDO BENEDETTI, ANNA FLAVIA; DE ASSIS FUNARI, MARIANA FERREIRA; FARIA JUNIOR, JOSE ANTONIO; MORAES, DANIELA RODRIGUES; et al. Contribution of Clinical and Genetic Approaches for Diagnosing 209 Index Cases With 46,XY Differences of Sex Development. JOURNAL OF CLINICAL ENDOCRINOLOGY & METABOLISM, v. 107, n. 5, p. 10-pg., . (13/02162-8, 14/50137-5, 05/04726-0, 10/51102-0)
SANTOS, MARIZA G.; MACHADO, ALINE Z.; MARTINS, CONCEICAO N.; DOMENICE, SORAHIA; COSTA, ELAINE M. F.; NISHI, MIRIAN Y.; FERRAZ-DE-SOUZA, BRUNO; JORGE, SORAIA A. C.; PEREIRA, CARLOS A.; SOARDI, FERNANDA C.; et al. Homozygous Inactivating Mutation in NANOS3 in Two Sisters with Primary Ovarian Insufficiency. BIOMED RESEARCH INTERNATIONAL, v. 2014, p. 8-pg., . (10/51102-0, 05/04726-0)
DA SILVA, THATIANA EVILEN; GOMES, NATHALIA LISBOA; LERARIO, ANTONIO MARCONDES; KEEGAN, CATHERINE ELIZABETH; NISHI, MIRIAN YUMI; CARVALHO, FILOMENA MARINO; VILAIN, ERIC; BARSEGHYAN, HAYK; MARTINEZ-AGUAYO, ALEJANDRO; FORCLAZ, MARIA VERONICA; et al. Genetic Evidence of the Association of DEAH-Box Helicase 37 Defects With 46,XY Gonadal Dysgenesis Spectrum. JOURNAL OF CLINICAL ENDOCRINOLOGY & METABOLISM, v. 104, n. 12, p. 5923-5934, . (13/02162-8, 10/51102-0, 07/51215-6, 14/50137-5, 05/04726-0)
SANTOS, MARIZA G.; MACHADO, ALINE Z.; MARTINS, CONCEICAO N.; DOMENICE, SORAHIA; COSTA, ELAINE M. F.; NISHI, MIRIAN Y.; FERRAZ-DE-SOUZA, BRUNO; JORGE, SORAIA A. C.; PEREIRA, CARLOS A.; SOARDI, FERNANDA C.; et al. Homozygous Inactivating Mutation in NANOS3 in Two Sisters with Primary Ovarian Insufficiency. BIOMED RESEARCH INTERNATIONAL, . (05/04726-0, 10/51102-0)

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