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Papel da tolerancia ao lps na epigenetica das vias de apoptose nas celulas imunologicas (linfocitos t, b e monocitos).

Processo: 07/58322-2
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
Vigência (Início): 01 de junho de 2008
Vigência (Término): 31 de maio de 2010
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Medicina - Clínica Médica
Pesquisador responsável:Francisco Garcia Soriano
Beneficiário:Edielle de Sant'Anna Melo
Instituição-sede: Faculdade de Medicina (FM). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
Assunto(s):Interferência de RNA   Lipopolissacarídeos   Tolerância   Epigênese genética   Apoptose   Sepse

Resumo

A sepse é causada por microorganismos tais como: bactérias Gram-negativas, Gram-positivas, fungos e vírus. A sepse severa e o choque séptico estão associados a taxas de mortalidade de 40 a 60%. O evento mais importante para a evolução do quadro séptico é a apoptose das células efetoras do sistema imune, a eliminação de um grande número de células do sistema imune compromete a defesa efetiva do hospedeiro. A apoptose pode ser induzida por vários estímulos, incluindo receptores de moléculas específicos, como CD95, TLRs, Trail ou o receptor para TNF. A cascata de eventos que levam a apoptose envolvem as capazes, que possui 13 membros, classificados em 3 grupos: as capazes iniciadoras (2, 8, 9 e 10), as executoras da apoptose (3, 6, 7) e as capazes inflamatórias. Em nossos estudos prévios, induzimos tolerância ao LPS em modelo animal e encontramos uma importante redução na expressão dos genes ligados a componentes principais das vias apoptóticas nos animais tolerantes. Demonstramos que animais tolerantes ao LPS apresentam diminuição na expressão dos genes ligados às capazes 7, 8, 11, Bid e Apaf-1. Com estes resultados podemos propor que a tolerância seria benéfica na redução da apoptose e controle do quadro séptico, intervindo nas 2 vias da apoptose, além disso, a diminuição na expressão do gene ligado à caspa se 11 estaria contribuindo para a diminuição do quadro inflamatório, pois a caspa se 11 é um mediador essencial na resposta ao choque séptico.O objetivo é estudar as alterações na cascata apoptótica devido à tolerância ao LPS, nas populações linfocitárias e nos monócitos, através da análise de citometria de fluxo, metilação e manipulação gênica. A seguir estudaremos, o efeito da introdução de drogas inibidoras das capazes in vitro e in vivo, suas implicações nas vias apoptóticas e a simulação dos efeitos da tolerância ao LPS. Os linfócitos e monócitos estão diretamente envolvidos na resposta à sepse, e pelos nossos conhecimentos prévios estão diretamente relacionados aos efeitos da tolerância ao LPS na redução da apoptose. Este trabalho pode levar ao desenvolvimento de novas terapêuticas para a sepse e redução da mortalidade. (AU)