Dinâmica molecular de receptores de andrógenos: estrutura nativa e mutantes funcionalmente importantes

• Processo: 08/01236-0
• Linha de fomento: Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
• Vigência (Início): 01 de setembro de 2008
• Vigência (Término): 31 de agosto de 2009
• Área do conhecimento: Ciências Exatas e da Terra - Química - Físico-química
• Pesquisador responsável: Munir Salomao Skaf
• Beneficiário: Karen Cacilda Weber
• Instituição-sede: Instituto de Química (IQ). Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Campinas , SP, Brasil
• Vinculado ao auxílio: 06/00182-8 - Biofísica estrutural dos receptores nucleares e proteínas relacionadas, AP.TEM
• Assunto(s): Dinâmica molecular de proteínas Hormônios Química teórica Simulação de dinâmica molecular Androgênios Receptores citoplasmáticos e nucleares

Resumo

O receptor de andrógenos (AR) pertence à superfamília dos receptores nucleares, composta por cerca de 100 membros que constituem importantes alvos para o desenvolvimento de novos fármacos. Este receptor está envolvido no desenvolvimento, na manutenção e na regulação do sistema reprodutivo masculino. Mutações no AR são associadas a uma série de doenças, como síndrome da insensibilidade aos andrógenos (AIS), câncer de próstata e atrofia muscular espinhal bulbar. Das cerca de 600 mutações conhecidas, quase todas ocorrem pela simples troca de aminoácidos e podem resultar tanto em um aumento na transativação de genes quanto em perda da função por parte do AR. A atividade celular do AR é mediada principalmente pela ligação com hormônios. Entretanto, as variações conformacionais decorrentes da interação do AR com ligantes são pouco conhecidas. Simulações de DM são importantes para suprir esta lacuna e fornecer novas informações sobre os mecanismos de ativação e inibição desses receptores em escala molecular. O presente projeto tem como principal foco a elucidação das mudanças estruturais e dinâmicas que ocorrem quando da interação de diferentes classes de ligantes com as formas mutantes do AR em comparação com a forma nativa. Espera-se obter importantes informações sobre as bases moleculares das síndromes associadas às mutações do AR, o que pode contribuir para o desenvolvimento de ligantes do AR com perfil farmacológico apropriado. A presente proposta se insere no âmbito mais amplo da colaboração entre os grupos dos Profs. Munir Skaf (Unicamp) e Igor Polikarpov (IFSC), particularmente no Projeto Temático FAPESP em andamento (2006/00182-8). (AU)