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Integração de estratégias experimentais e computacionais na identificação, planejamento e avaliação bioquímica de novos candidatos a inibidores da cruzaína de Trypanosoma Cruzi

Processo: 08/58723-0
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
Vigência (Início): 01 de abril de 2009
Vigência (Término): 31 de março de 2011
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Farmácia
Pesquisador responsável:Elizabeth Igne Ferreira
Beneficiário:Gustavo Henrique Goulart Trossini
Instituição-sede: Faculdade de Ciências Farmacêuticas (FCF). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
Vinculado ao auxílio:01/01192-3 - Antichagásicos potenciais derivados de compostos nitro-heterocíclicos, AP.TEM
Assunto(s):Doença de Chagas   Modelagem molecular   Inibidores enzimáticos   Planejamento de fármacos   Cruzaína

Resumo

Um dos problemas médicos-sanitários mais importantes na América Latina é a doença de Chagas, que atinge cerca de 20 milhões de indivíduos causando 21 mil mortes ao ano. Em 2009, celebram-se 100 anos da descoberta da doença de Chagas sem qualquer tratamento eficaz, especialmente contra a forma crônica da doença. Este panorama mostra a urgência por ações integradas visando a descoberta de agentes quimioterápicos antichagásicos. O presente projeto se insere perfeitamente nesse complexo contexto. A enzima cruzaína de Trypanosoma cruzi, uma cisteíno-protease envolvida em estágios de desenvolvimento e diferenciação do parasita, foi selecionada como alvo molecular em nossos estudos. As importantes funções nos vários estágios do ciclo biológico do parasita fazem da cruzaína excelente alvo macromolecular para o desenvolvimento de inibidores enzimáticos com elevado potencial de desenvolvimento clínico. Neste projeto, planeja-se o desenvolvimento de nova geração de inibidores da cruzaína do T. cruzi em um paradigma de Química Medicinal, que envolve a integração de métodos computacionais e experimentais, contemplando planejamento, avaliação biológica e estudos de modelagem molecular. Assim sendo, esse projeto de pós-doutorado, por meio da integração das estratégias experimentais e computacionais, tem como objetivos: (I) planejamento de inibidores potentes e seletivos da cruzaína, empregando estratégias de Química Medicinal; (II) realização de ensaios de cinética enzimática visando a caracterização dos novos inibidores e a determinação de parâmetros como potência e afinidade; (III) emprego de estruturas cristalográficas de raios X da cruzaína para estudos de modelagem molecular e planejamento baseado em estratégias avançadas de SBDD e de LBDD. Os estudos propostos se baseiam em série de aspectos importantes, que serão contemplados plenamente através de colaboração profícua já estabelecida entre os grupos da Profa. Elizabeth Igne Ferreira e do Prof. Adriano D. Andricopulo, justificando-se a parceria entre os laboratórios o que permitirá a identificação de novos candidatos a inibidores da cruzaína. (AU)

Publicações científicas
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
GOULART TROSSINI, GUSTAVO HENRIQUE; CHIN, CHUNG MAN; DE SOUZA MENEZES, CARLA MARIA; FERREIRA, ELIZABETH IGNE. Molecular Modeling Suggests Cruzain Specificity for Peptide Primaquine Prodrugs. LETTERS IN DRUG DESIGN & DISCOVERY, v. 7, n. 7, p. 528-533, AUG 2010. Citações Web of Science: 4.

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