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Hiperglicemia e supressão da migração celular: vias metabólicas envolvidas e possíveis mecanismos de reversão

Processo: 08/56797-6
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
Vigência (Início): 01 de maio de 2009
Vigência (Término): 13 de outubro de 2009
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Morfologia - Citologia e Biologia Celular
Pesquisador responsável:Marinilce Fagundes dos Santos
Beneficiário:Marcelo Lazzaron Lamers
Instituição-sede: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
Assunto(s):Cicatrização   Hiperglicemia   Estresse oxidativo   Movimento celular   Diabetes mellitus

Resumo

O Diabetes Mellitus (DM) acomete mais de 170 milhões de pessoas em todo o mundo, sendo que o Brasil encontra-se entre os dez países com maior incidência desta patologia. A hiperglicemia crônica no DM causa complicações variadas, como p. ex. a deficiência na cicatrização que leva ao aparecimento de feridas crônicas. Esta complicação, de etiologia multifatorial e pouco esclarecida, acarreta enormes despesas para o sistema público de saúde. Nosso laboratório tem se dedicado a estudar a regulação da migração celular e demonstrou recentemente, pela primeira vez, que elevadas concentrações de glicose suprimem a migração de diversos tipos celulares, inclusive fibroblastos, células que exercem um papel central no processo de cicatrização dérmica (Lamers et al., enviado). Este efeito da glicose é, em grande parte, dependente de espécies reativas de oxigênio geradas a partir desvias metabólicas alteradas no estado hiperglicêmico. Neste projeto pretendemos avaliar as alterações metabólicas promovidas pela hiperglicemia que levam a supressão da migração celular, analisar proteínas regulatórias que constituem um alvo potencial de oxidação e também avaliar possíveis maneiras de reverter este efeito. Serão utilizados fibroblastos dérmicos provenientes de ratos controle e diabéticos, bem como linhagens celulares expostas a elevadas concentrações de glicose. Por meio da análise de elementos-chave, será avaliada a atividade em diferentes vias potencialmente afetadas pela hiperglicemia: captação de glicose e via glicolítica, via do poliol, via da proteína cinase C (PKC), via das hexosaminas e da formação de produtos avançados de glicação. O papel do estresse oxidativo na regulação destas vias será também avaliado. Investigaremos a principal origem do estresse oxidativo que afeta a migração celular, por meio do bloqueio/modulação de diferentes vias (PKC, via do poliol, NADPH oxidase, cadeia transportadora de elétrons). Finalmente, avaliaremos o grau de oxidação protéica frente ao quadro de estresse oxidativo, com a identificação de potenciais proteínas-alvo envolvidas em vias regulatórias do processo de migração. (AU)

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