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Mecanismos neurais de ação da proteína-quinase ativada por RNA: integrando sinalização intracelular, mecanismos de dor crônica e valor terapêutico

Processo: 08/04375-0
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
Vigência (Início): 01 de novembro de 2008
Vigência (Término): 31 de outubro de 2011
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Fisiologia - Fisiologia de Órgãos e Sistemas
Pesquisador responsável:Guilherme de Araújo Lucas
Beneficiário:Maria Ida Bonini Ravanelli
Instituição-sede: Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
Assunto(s):Neurofisiologia   Peptídeos e proteínas de sinalização intracelular   Nociceptividade

Resumo

A proteína-quinase ativada por RNA (PKR) é uma quinase serina/treonina ativada não somente por células infectadas por vírus, que produzem e liberam RNA de fita dupla como produto da replicação viral, mas também por fatores tão diversos quanto estímulos pró-inflamatórios, fatores de crescimento, citocinas e estresse oxidativo. A atividade de PKR encontra-se, por isso, associada à regulação de funções celulares tão diferentes como diferenciação, transcrição, apoptose e crescimento celular. Neste projeto, investigaremos o papel de PKR nos mecanismos neurobiológicos da dor crônica decorrente de lesão de nervo periférico e de doença inflamatória crônica.Os objetivos centrais do projeto são: (1) identificar o perfil de expressão do RNAm de PKR e de seu ativador endógeno, RAX, no gânglio da raiz dorsal e na coluna dorsal da medula espinal após lesão parcial de nervo periférico e durante processo inflamatório crônico; (2) investigar o estado de fosforilação da proteína PKR no gânglio da raiz dorsal e na coluna dorsal da medula espinal em animais submetidos aos diferentes modelos de dor persistente; (3) caracterizar, em termos de neurotransmissão, as populações celulares, no gânglio da raiz dorsal e na coluna dorsal da medula espinal, que expressão a proteína PKR; (4) monitorar o efeito da lesão parcial de nervo periférico e de doença inflamatória crônica sobre a fosforilação de membros da família MAPK (ERK-1 e -2, p38 e JNK), PP2A, eIF2 e IKK na coluna dorsal da medula espinal e no gânglio a raiz dorsal de camundongos PKR-/- e seus respectivos controles PKR+/+; (5) monitorar o desenvolvimento de alodínia mecânica e hipernocicepção térmica em camundongos PKR-/- submetidos a lesão parcial de nervo periférico e de doença inflamatória crônica sobre; (6) e avaliar o valor terapêutico da injeção intratecal de inibidor de PKR em camundongos selvagens. Este projeto combinará métodos de biologia celular e molecular com paradigmas farmacológicos e comportamentais a fim de investigar a ação de PKR em neurônios e células da glia associadas ao desenvolvimento de alodínia e hipernocicepção em diferentes modelos de dor crônica. Os resultados deste trabalho devem evidenciar novos mecanismos neurobiológicos que contribuam para o entendimento da fisiopatologia da dor persistente de origem neuropática e inflamatória que possibilitem o desenvolvimento de estratégias terapêuticas mais eficazes no tratamento de condições tão debilitantes.