Análise de genes moduladores do fenótipo na forma não clássica da deficiência da 21-hidroxilase

• Processo: 09/50172-7
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Iniciação Científica
• Data de Início da vigência: 01 de abril de 2009
• Data de Término da vigência: 31 de dezembro de 2009
• Área de conhecimento: Ciências da Saúde - Medicina - Clínica Médica
• Pesquisador responsável: Tania Aparecida Sartori Sanchez Bachega
• Beneficiário: Marilene Lopes Pacheco
• Instituição Sede: Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP (HCFMUSP). Secretaria da Saúde (São Paulo - Estado). São Paulo , SP, Brasil
• Vinculado ao auxílio: 05/04726-0 - Caracterização molecular das doenças endócrinas congênitas que afetam o crescimento e o desenvolvimento, AP.TEM
• Assunto(s): Esteroide 21-hidroxilase Citocromos Fenótipo Testosterona
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Citocromos Hepaticos | Correlacao Genotipo/Fenotipo | Deficiencia Da 21-Hidroxilase | Forma Nao Classica | Gene Cyp21A2 | Sinais De Hiperandrogenismo

Resumo

A forma não clássica da deficiência da 21-hidroxilase é uma frequente doença autossômica recessiva caracterizada por manifestações de hiper-androgênicas durante o desenvolvimento, causada por mutações no gene do P45c21. É observada correlação do genótipo com a forma clínica e com os valores da 17OH-progesterona; porém não com a intensidade das manifestações hiper-androgênicas e com os valores basais de testosterona. Para tanto, sugere-se variações individuais na sensibilidade periférica aos andrógenos; entretanto, os mecanismos envolvidos não foram avaliados na literatura. Os andrógenos atuam através de seu receptor (AR), cujo gene apresenta um trato polimórfico CAG, que modula a atividade de transativação. Os principais genes envolvidos na metabolização dos andrógenos são CYP3A4, 3A5 e CYP3A7 e os dois últimos, possuem polimorfismos que alteram sua expressão. Supomos que polimorfismos nestes genes, envolvidos na ação e/ou biodisponibilidade dos andrógenos, poderiam modular o fenótipo da deficiência da 21-hidroxilase. Objetivos: Correlacionar a distribuição alélica do gene CYP3A7 com a intensidade das manifestações hiper-androgênicas e com os níveis de testosterona em pacientes com a forma não clássica. Casuística: selecionamos 90 pacientes e 100 controles. Metodologia: DNA de leucócitos foi extraído pela técnica salting out. O gene CYP3A7 será amplificado por PCR com primers específicos e os produtos submetidos à reação de sequenciamento e eletroforese capilar em sequenciador automático. Os resultados serão comparados com as respectivas seqüências selvagens depositadas no GeneBank. Na análise estatística serão empregados os testes de Chi-quadrado, Mann Whitney e Kruskal Wallis. Esta pesquisa representa a continuidade de Projeto de Mestrado com apoio FAPESP # 08/ 51624-6 e de Projeto Temático FAPESP # 2005/04726-0 no qual adicionamos os estudos de novos genes em doenças que alteram o processo do crescimento e/ou desenvolvimento humano. Uma vez que estes citocromos podem ser induzidos por drogas de uso rotineiro na prática clínica, o achado de genes moduladores, poderiam no futuro, contribuir para a otimização da terapia tradicional com glicocorticoides. (AU)