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Sinalização inflamatória e a modulação da expressão de genes protetores induzida pela ouabaína no sistema nervoso central in vivo

Processo: 09/08331-0
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Iniciação Científica
Vigência (Início): 01 de outubro de 2009
Vigência (Término): 30 de junho de 2011
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Farmacologia - Farmacologia Bioquímica e Molecular
Pesquisador responsável:Cristoforo Scavone
Beneficiário:Paula Fernanda Kinoshita
Instituição-sede: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
Assunto(s):NF-kappa B   Fator neurotrófico derivado do encéfalo   Ouabaína   Inflamação   Neurofarmacologia

Resumo

Estudos recentes do nosso laboratório mostraram que a administração da ouabaína no hipocampo aumentou a expressão de genes anti-apoptóticos através da modulação do NF-kB nesta estrutura. Além disso, estudos em cultura de células primárias (glia e neurônio) de cerebelo de rato mostraram o envolvimento da via NMDA-Src-Ras-MAP quinase na ativação do NF-kB pela ouabaína. Os resultados destes estudos confirmam a existência de um novo tipo de sinalização para a ouabaína no sistema nervoso central. Através desta sinalização a ouabaína induz ativação do NF-kB e modulação dos níveis de RNA mensageiro de certos genes que estão associados à sinalização inflamatória (IL-1B e TNF-a) e a neurogênese (BDNF) por uma ação mediada pela sua interação com a sub-unidade a da proteína Na,K-ATPase. Como existem várias isoformas ( a1, a2 e a3 ) desta sub-unidade catalítica e mutações de duas destas isoformas (a2 e a3) presentes no sistema nervoso central podem originar sintomas semelhantes aos presentes na enxaqueca, epilepsia e doença de Parkinson, estes dados abrem uma abordagem totalmente nova para o desenvolvimento de novos fármacos. Neste projeto pretendemos explorar os efeitos da administração de baixas doses da ouabaína na sinalização inflamatória desencadeada pela administração de LPS no sistema nervoso central e periférico de ratos.