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Interação venlafaxina-paroxetina em voluntários sadios e pacientes portadores de psoríase: disposição cinética, metabolismo, farmacogenética e enantiosseletividade

Processo: 10/00061-1
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
Vigência (Início): 01 de junho de 2010
Vigência (Término): 31 de maio de 2013
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Farmacologia - Farmacologia Clínica
Pesquisador responsável:Vera Lúcia Lanchote
Beneficiário:Ana Leonor Pardo Campos Godoy
Instituição-sede: Faculdade de Ciências Farmacêuticas de Ribeirão Preto (FCFRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
Assunto(s):Metabolismo   Interação   Enantiômeros   Farmacocinética   Paroxetina

Resumo

A venlafaxina, um fármaco inibidor da recaptação de serotonina-norepinefrina, é disponível na clínica como racemato para o tratamento da depressão. O estudo propõe investigar a interação venlafaxina-paroxetina em voluntários sadios e em pacientes portadores de psoríase, considerando a venlafaxina como substrato e a paroxetina como inibidor do CYP2D6. A justificativa do estudo apóia-se no fato de que doenças inflamatórias como a psoríase envolvem a indução de citocinas geralmente associadas com dow-regulation de isoformas do CYP, portanto é provável que a interação seja evidenciada em voluntários sadios e não nos pacientes portadores de psoríase que provavelmente já apresentam inibição do CYP desencadeada pela própria doença. Serão incluídos na investigação 13 voluntários sadios e 13 pacientes portadores de psoríase fenotipados como metabolizadores extensivos para o CYPD6. Os pacientes portadores de psoríase e os voluntários sadios, em estudo cruzado randomizado com período de washout de no mínimo 2 semanas, receberão dose única oral de 150mg de venlafaxina racêmica associada ou não com a décima dose de paroxetina (20mg/dia durante 10 dias). As amostras seriadas de sangue serão coletadas após a administração da venlafaxina nos tempos 0; 0,5; 1; 2; 4; 6; 8; 10; 12; 16; 24; 36 e 48 horas. Serão determinadas as concentrações plasmáticas dos enantiômeros da venlafaxina e seu metabólito ativo O-desmetil venlafaxina empregando LC-MS/MS. A expressão gênica e as concentrações plasmáticas das citocinas TNF-±, IFN-³, IL-6, IL-8, IL-12 e IL-18 serão quantificadas por ensaio imunoenzimático (ELISA) nos mesmos tempos de coleta das amostras de sangue para a análise enantiomérica da venlafaxina e seu metabólito. A expressão gênica do CYP2D6 nos voluntários sadios e nos pacientes portadores de psoríase será investigada por RT-PCR. Os parâmetros farmacocinéticos dos enantiômeros da venlafaxina e seu metabólito ativo O-desmetil venlafaxina serão calculados empregando o programa WinNonlin 4.0. O teste de Wilcoxon será empregado para avaliar as razões enantioméricas de concentrações plasmáticas da venlafaxina e seu metabólito O-desmetilvenlafaxina diferentes da unidade. A avaliação estatística da interação venlafaxina-paroxetina será baseada nos intervalos de confiança das diferenças. A conclusão de "não interação" ocorrerá se o IC90% para a razão log AUC ou razão log Cmax da venlafaxina e seu metabólito na presença e ausência de paroxetina se encontrar dentro do intervalo de 0,80-1,25 para o AUC e 0,70-1,43 para o Cmax.

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