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Caracterização do mecanismo de ação de inibidores da cruzaína selecionados por virtual screening

Processo: 08/11138-5
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Iniciação Científica
Vigência (Início): 01 de fevereiro de 2009
Vigência (Término): 30 de novembro de 2011
Área do conhecimento:Ciências Exatas e da Terra - Química - Química Orgânica
Pesquisador responsável:Antonia Tavares Do Amaral
Beneficiário:Erika Piccirillo
Instituição-sede: Instituto de Química (IQ). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
Assunto(s):Química médica   Doença de Chagas   Inibidores enzimáticos   Cruzaína   Tripanossomicidas

Resumo

Proteases são enzimas presentes em todos os seres vivos responsáveis por inúmeros processos fisiológicos e, portanto são alvos de interesse para o desenvolvimento de compostos bioativos. Dentre as proteases de interesse para a doença de Chagas, a Cruzipaína, ou sua forma recombinante denominada Cruzaína, é reconhecida como um dos principais alvos para o desenvolvimento novos compostos antichagásicos. A doença de Chagas, é endêmica no Brasil e a deficiência na quimioterapia, bem como o limitado interesse na pesquisa de novos antichagásicos - restrito a países em desenvolvimento - motivam a busca de novos compostos antichagásicos. Recentemente, em tese de doutorado defendida no grupo, (Malvezzi, A., 2008) foram propostos, validados e, a seguir, aplicados sobre a biblioteca de compostos ZINC modelos de virtual screening de inibidores da cruzaína (Amaral, A.T. et al, 2008; Malvezzi, A. et al, 2008). A aplicação destes modelos de virtual screening selecionou 55 compostos, dentre os quais 19 foram adquiridos e submetidos ao teste de inibição enzimática da cruzaína. Observou-se que um deles, o composto MALV-01(Tabela 02) apresentou inibição específica da enzima com constante de inibição no valor de Ki = 21 mM, enquanto que os demais 18 compostos não mostraram inibição significativa, nas condições experimentais utilizadas, até a concentração de 592 mM ou até que se observasse a perda de solubilidade dos compostos. Os testes foram realizados na presença de 0,1% de Triton X-100 para excluir a possibilidade da inibição enzimática através do mecanismo promíscuo. Neste contexto, este projeto tem como objetivo determinar e caracterizar o mecanismo de ação de um composto (MALV-01 - Tab. 02), identificado como inibidor da cruzaína, bem como verificar a atividade inibidora de Cruzaína para alguns dos compostos (MALV-02 a MALV-09, Tab.02) selecionados pelo modelo de virtual screening, verificando-se, em especial, a inibição em função do tempo. (AU)