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Síntese e avaliação de potenciais substratos/inibidores de trans-sialidase de Trypanosoma Cruzi

Processo: 07/07146-0
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
Vigência (Início): 01 de janeiro de 2008
Vigência (Término): 31 de outubro de 2010
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Farmácia
Pesquisador responsável:Ivone Carvalho
Beneficiário:Vanessa Leiria Campo
Instituição-sede: Faculdade de Ciências Farmacêuticas de Ribeirão Preto (FCFRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
Assunto(s):Bioatividade   Síntese   Trans-sialidase   Modelagem molecular   Trypanosoma cruzi   Química farmacêutica

Resumo

Nos últimos 20 anos, doenças parasitárias como a leishmaniose e a Doença de Chagas têm representado uma ameaça para a saúde humana e para o desenvolvimento econômico, sendo uma causa importante de morbidade e mortalidade (Boiani et al., 2006). Estudos de biologia celular e molecular têm revelado a existência de alvos específicos e essenciais ao ciclo de vida destes parasitas. O parasita intracelular T. cruzi desenvolve uma enzima regulatória de superfície, denominada trans-sialidase, envolvida nas interações entre célula do hospedeiro e parasita, etapa inicial chave no processo de infecção (Previato et al., 2005). T. cruzi é incapaz de sintetizar ácido siálico e, através da trans-sialidase, o parasita torna-se apto a transferi-lo de glicoconjugados do hospedeiro e incorporá-lo a moléculas de mucina ligadas à membrana parasitária através de âncora de glicosilfosfatidilinositol (GPI) (Pereira et al., 2000). Considerando a importância da enzima trans-sialidase de Trypanosoma cruzi (TcTS) como um potencial alvo terapêutico a ser explorado para o desenvolvimento de novas moléculas que sejam seletivas e eficazes para o tratamento da Doença de Chagas, este trabalho tem como objetivo a síntese de aminoácidos glicosilados como potenciais inibidores de TcTS. Estudos anteriores envolvendo a enzima TcTS e aminoácidos glicosilados e glicopeptídeos sintéticos, como substratos aceptores (Campo et al., 2007), juntamente com os estudos de simulações de docking conduziram ao planejamento racional dos potenciais inibidores 3-O-alfa-Ser-betaGalNAcOMe 13 e 3-O-alfaSer-betaGalNAc-1,4-beta-GlcNAcOMe 14. Os compostos sintetizados serão submetidos a ensaios biológicos para a avaliação da atividade de inibição da enzima TcTS e de sua ação tripanocida, em combinação com estudos de modelagem molecular para o planejamento de novos inibidores.