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Estratégias para transferência, regulação e aumento da expressão de genes citostáticos em células tumorais resistentes as terapias antineoplásicas convencionais

Processo: 03/13873-0
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Iniciação Científica
Vigência (Início): 01 de abril de 2004
Vigência (Término): 30 de setembro de 2005
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Genética - Genética Humana e Médica
Pesquisador responsável:Bryan Eric Strauss
Beneficiário:Andre de Barros Giannetti
Instituição-sede: Faculdade de Medicina (FM). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
Vinculado ao auxílio:00/12156-5 - Estratégias de regulação transcricional em produção e expressão de retrovírus, AP.JP
Assunto(s):Terapia genética   Retroviridae   Neoplasias

Resumo

Atualmente conhecemos diversas formas de resistência aos tratamentos tradicionais para o câncer, como a deficiência de proteínas celulares necessárias para mediar o efeito de quimio e radioterapia. De acordo com dados clínicos, associam-se muitos casos refratários à perda dos genes p53 e ARF. Existe um mecanismo regulatório entre eles, onde ARF ativa p53 e, através de uma cascata de interações protéicas, a proteína ARF pode inativar o fator MDM-2, que exerce regulação negativa mediando a ubiquitinação de p53. Utilizando as novas tecnologias de terapia gênica, a reposição de ambos genes, p53 e p19ARF, poderia se tomar um eficiente tratamento do câncer quando aplicado em combinação com estratégias tradicionais. Em nosso projeto, um cassete bicistrônico de expressão incluindo os cDNAs de p19ARF e p53 foi inserido no sistema retroviral pCLPG, uma nova e inovadora ferramenta de transferência gênica desenvolvida por nosso laboratório. No sistema pCLPG, o vírus da leucemia murina de Moloney (MoMuLV) foi modificado na região do LTR, onde se inseriu um elemento responsivo a p53 de forma que a expressão do gene de interesse será mediada por esta proteína. No vetor pCLPG-p19ARF-lres-p53 a expressão dos transgenes estará sob o comando de p53, cuja atividade deverá ser protegida e aumentada por p19ARF, resultando-se em altos níveis de expressão, inibição de crescimento tumoral e maior suscetibilidade a ação de quimioterápicos nas células transduzidas. (AU)