Estudo dos mecanismos periféricos envolvidos na resposta cardiovascular de ratos durante a sepse: possível participação do sistema endocanabinóide

• Processo: 10/09462-9
• Linha de fomento: Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
• Vigência (Início): 01 de janeiro de 2011
• Vigência (Término): 31 de dezembro de 2013
• Área do conhecimento: Ciências Biológicas - Farmacologia - Farmacologia Autonômica
• Pesquisador responsável: Fernando Morgan de Aguiar Correa
• Beneficiário: Fernando Henrique Ferrari Alves
• Instituição-sede: Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
• Vinculado ao auxílio: 07/03685-3 - Neurotransmissores típicos e atípicos em transtornos neuropsiquiátricos, AP.TEM
• Assunto(s): Endocanabinoides Sepse

Resumo

Durante a sepse ocorrem mudanças no sistema cardiovascular que se caracterizam por uma significativa queda na pressão arterial (PA), um aumento na freqüência cardíaca (FC) e uma hiporresponsividade vascular às catecolaminas. Apesar do grande esforço para se elucidar os mecanismos responsáveis por essas mudanças cardiovasculares durante a sepse, os mecanismos envolvidos não são claramente conhecidos. Atualmente, sabe-se que há um aumento na produção de substâncias vasodilatadoras tais como o óxido nítrico, a bradicinina, histamina e a prostaglandina I2, Estas alterações causam o desbalanço entre as forças vasodilatadoras e vasoconstrictoras que atuam nos vasos sanguíneos para a manutenção de uma pressão arterial basal, causando a hipotensão e conseqüente choque séptico. Sabe-se que um dos principais reguladores da função da musculatura lisa vascular são as catecolaminas, as quais atuando em receptores ±1, mediando a contração e em ²2, mediando o relaxamento. Entretanto, pouco se sabe a respeito da expressão de receptores na musculatura lisa vascular durante a sepse. Os endocanabinóides são substâncias que ocorrem naturalmente em diversas espécies, inclusive em humanos e roedores. A atividade dos endocanabinóides é mimetizada por substâncias exógenas tais como o ”9-tetrahydrocannabinol, que foi primeiramente demonstrado na década de 60 como sendo o principal componente ativo da canabis. Os endocanabinóides têm como principais representantes a anandamida e o 2-araquidonoil glicerol (2-AG) e agem principalmente em dois subtipos de receptores, CB1 e CB2. Os endocanabinóides são potentes vasodilatadores e estudos já desmostraram sua participação na gênese de hipotensão em diversas formas de choque, inclusive o induzido por lipopolissacarídeos (LPS). O uso do LPS, embora apropriado para o estudo da regulação da resposta imune e de citocinas, não reproduz adequadamente a complexidade do processo imunológico e hemodinâmico que ocorre durante a sepse. Já o modelo de ligação e perfuração do ceco (CLP), assemelha-se à situação clínica de perfuração intestinal, incluindo a ocorrência de peritonite devido ao extravasamento da flora intestinal. Assim, constitui-se ferramenta mais fidedigna para o estudo da sepse. Entretanto, pouco se sabe quanto ao papel desempenhado por receptores CB1 e CB2 na hipotensão observada durante a sepse no modelo de CLP. Em altas concentrações os endocanabinóides também agem em receptores vanilóides do tipo TRPV1. Esses receptores são canais de íons pouco seletivos, mas que apresentam preferência pelo íon cálcio e são ativados diretamente por capsaisina (substância encontrada na pimenta). Assim, esses receptores também podem estar participando da gênese da hipotensão e hiporresponsividade vascular às catecolaminas durante a sepse. Assim o presente projeto tem por objetivo investigar a hipótese de que há um desbalanço entre a atividade contrátil, mediada por receptores ±1-adrenérgicos, e relaxante mediada por receptores ²2-adrenérgicos. Tal desbalanço seria importante na gênese da hipotensão e hiporresponsividade a catecolaminas, observado durante a sepse no modelo de CLP, havendo diminuição na expressão de receptores ±1 e aumento na expressão de receptores ²2 na musculatura lisa vascular. Além disso, investigaremos a participação do sistema endocanabinóide (receptores CB1 e CB2) na mediação da hipotensão durante a sepse induzida por CLP. Finalmente, estudaremos o papel dos receptores TRVP1 na mediação da hipotensão e hiporresponsividade a catecolaminas durante a sepse induzida por CLP.

Publicações científicas

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(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

ALVES, FERNANDO H. F.; CRESTANI, CARLOS C.; RESSTEL, LEONARDO B. M.; CORREA, FERNANDO M. A. Both alpha(1)- and alpha(2)-adrenoceptors in the Insular Cortex Are Involved in the Cardiovascular Responses to Acute Restraint Stress in Rats. PLoS One, v. 9, n. 1 JAN 3 2014. Citações Web of Science: 6.

BUSNARDO, CRISTIANE; ALVES, FERNANDO H. F.; CRESTANI, CARLOS C.; SCOPINHO, AMERICA A.; RESSTEL, LEONARDO B. M.; CORREA, FERNANDO M. A. Paraventricular nucleus of the hypothalamus glutamate neurotransmission modulates autonomic, neuroendocrine and behavioral responses to acute restraint stress in rats. European Neuropsychopharmacology, v. 23, n. 11, p. 1611-1622, NOV 2013. Citações Web of Science: 26.

FERREIRA-JUNIOR, NILSON C.; FEDOCE, ALESSANDRA G.; ALVES, FERNANDO H. F.; RESSTEL, LEONARDO B. M. Medial prefrontal cortex N-methyl-D-aspartate receptor/nitric oxide/cyclic guanosine monophosphate pathway modulates both tachycardic and bradycardic baroreflex responses. Journal of Neuroscience Research, v. 91, n. 10, p. 1338-1348, OCT 2013. Citações Web of Science: 9.

ALVES, FERNANDO H. F.; GOMES, FELIPE V.; REIS, DANIEL G.; CRESTANI, CARLOS C.; CORREA, FERNANDO M. A.; GUIMARAES, FRANCISCO S.; RESSTEL, LEONARDO B. M. Involvement of the insular cortex in the consolidation and expression of contextual fear conditioning. European Journal of Neuroscience, v. 38, n. 2, p. 2300-2307, JUL 2013. Citações Web of Science: 11.

ALVES, FERNANDO H. F.; CRESTANI, CARLOS C.; BUSNARDO, CRISTIANE; ANTUNES-RODRIGUES, JOSE; GOMES, FELIPE V.; RESSTEL, LEONARDO B. M.; CORREA, FERNANDO M. A. Hypothalamic supraoptic but not paraventricular nucleus is involved in cardiovascular responses to carbachol microinjected into the bed nucleus of stria terminalis of unanesthetized rats. Brain Research, v. 1393, p. 31-43, JUN 1 2011. Citações Web of Science: 6.