Bolsa 10/05987-0 - Biologia celular, Interação proteína-proteína - BV FAPESP
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Estudos estruturais da glutaminase "kidney type" e busca de parceiros de interação.

Processo: 10/05987-0
Modalidade de apoio:Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
Data de Início da vigência: 01 de setembro de 2010
Data de Término da vigência: 31 de agosto de 2012
Área de conhecimento:Ciências Biológicas - Bioquímica - Química de Macromoléculas
Pesquisador responsável:Sandra Martha Gomes Dias
Beneficiário:Alexandre Cassago
Instituição Sede: Centro Nacional de Pesquisa em Energia e Materiais (CNPEM). Ministério da Ciência, Tecnologia e Inovação (Brasil). Campinas , SP, Brasil
Vinculado ao auxílio:09/10875-9 - Estudos celulares e bioquímicos da enzima glutaminase e sua relação com o câncer, AP.JP
Assunto(s):Biologia celular   Interação proteína-proteína   Neoplasias   Cristalografia
Palavra(s)-Chave do Pesquisador:biologia celular | câncer | Cristalografia | Interação proteína-proteína | Metabolismo canceroso | Biologia Estrutural e Bioquímica

Resumo

A glutamina é o aminoácido mais abundante no plasma sanguíneo e, em tecidos normais, serve como carregador não-tóxico de nitrogênio, além de precursor na síntese de moléculas importantes como neurotransmissores, vitaminas e antioxidantes. Já em neoplasmas, níveis elevados de metabolismo da glutamina estão associados às altas demandas tanto por energia, assim como pelos blocos biosintéticos (lipídeos, aminoácidos e nucleotídeos), importantes para o fenótipo proliferativo. O primeiro passo do metabolismo da glutamina está sempre a cargo das glutaminases, as quais catalisam a sua de-aminação oxidativa, convertendo-a em glutamato. Até o momento, duas isoenzimas das glutaminases foram identificadas em mamíferos (GLS1 e GLS2), uma das quais gera duas isoformas por splicing alternativo (GLS1 gera as isoformas KGA -Kidney Type Glutaminase- e GAC -Glutaminase C), apresentando perfis de expressão altamente variáveis e dependentes dos tecidos analisados, inclusive em situações de transformação celular, onde a isoforma GAC é possivelmente superexpressa em relação às demais. De particular interesse para esse projeto é a isoforma KGA, mais presente em tecidos quiescentes, e cujos mecanismos de regulação permanecem elusivos, assim como sua estrutura cristalográfica. O entendimento de sua organização quaternária como homotetrâmeros induzidos pela presença de fosfato, o qual é sabido promover sua ativação, assim como a busca de seus parceiros de interação intracelulares (possivelmente via repetições do tipo ankirin) em situação de divisão celular e quiescência, revelarão seu modo de regulação nos diferentes estados proliferativos. Tal conhecimento é chave para descrição do processo de adaptação metabólica tumoral que ocorre com a transformação maligna. Para tanto, o objetivo deste projeto é o de determinar a estrutura cristalográfica da KGA, descrição do seu processo de ativação por fosfato e a busca, por co-imunoprecipitação e identificação de bandas por espectometria de massa, de parceiros de interação. Havendo tempo hábil, parceiros selecionados serão clonados, expressos em sistemas heterólogos e a estrutura e funcionalidade dos complexos serão determinados.

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Publicações científicas
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
SCOTA FERREIRA, AMANDA PETRINA; CASSAGO, ALEXANDRE; GONCALVES, KALIANDRA DE ALMEIDA; DIAS, MARILIA MEIRA; ADAMOSKI, DOUGLAS; RODRIGUES ASCENCAO, CAROLLINE FERNANDA; HONORATO, RODRIGO VARGAS; DE OLIVEIRA, JULIANA FERREIRA; FERREIRA, IGOR MONTEZE; FORNEZARI, CAMILA; et al. Active Glutaminase C Self-assembles into a Supratetrameric Oligomer That Can Be Disrupted by an Allosteric Inhibitor. Journal of Biological Chemistry, v. 288, n. 39, p. 28009-28020, . (12/14298-9, 10/05003-0, 09/10875-9, 10/05987-0, 09/54067-3, 11/06654-7)
CASSAGO, ALEXANDRE; FERREIRA, AMANDA P. S.; FERREIRA, IGOR M.; FORNEZARI, CAMILA; GOMES, EMERSON R. M.; GREENE, KAI SU; PEREIRA, HUMBERTO M.; GARRATT, RICHARD C.; DIAS, SANDRA M. G.; AMBROSIO, ANDRE L. B.. Mitochondrial localization and structure-based phosphate activation mechanism of Glutaminase C with implications for cancer metabolism. PROCEEDINGS OF THE NATIONAL ACADEMY OF SCIENCES OF THE UNITED STATES OF AMERICA, v. 109, n. 4, p. 1092-1097, . (10/05003-0, 09/10875-9, 10/05987-0)

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