Estudo de polimorfismos do sistema fibrinolítico como fator de risco para endometriose e/ou infertilidade

• Processo: 10/13206-8
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Iniciação Científica
• Data de Início da vigência: 01 de outubro de 2010
• Data de Término da vigência: 30 de setembro de 2011
• Área de conhecimento: Ciências da Saúde - Medicina - Clínica Médica
• Pesquisador responsável: Caio Parente Barbosa
• Beneficiário: Ariel Brandes
• Instituição Sede: Faculdade de Medicina do ABC (FMABC). Santo André , SP, Brasil
• Assunto(s): Infertilidade feminina Endometriose Polimorfismo genético Fibrinolíticos
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: endometriose | Infertilidade | Polimorfismos | Sistema fibrinolítico | Ginecologia

Resumo

A endometriose é uma inflamação crônica que representa uma das doenças ginecológicas benignas mais comuns que atinge aproximadamente 15% das mulheres em período reprodutivo e cerca de 50% das mulheres com problemas de fertilidade. A lesão endometrial é uma condição esteroide-dependente na qual tecido histologicamente similar ao endométrio cresce fora da cavidade uterina podendo causar dor pélvica, dismenorreia e infertilidade. É uma doença poligênica/multifatorial, associada a uma interação complexa entre os hormônios e a ativação de citocinas, processos imunoinflamatórios e fatores genéticos. Um grande número de marcadores genéticos relacionados à função imunológica, neuroendócrina e reprodutiva e um grande número de interações gênicas têm revelado associações entre o desenvolvimento de endometriose e polimorfismos genéticos. Um estudo recente mostrou que células endometriais podem proliferar e invadir uma matriz tridimensional de fibrina in vitro resultando na formação de novas glândulas, estroma e vasos sanguíneos. Assim, fatores que levam a persistência de fibrina podem também ter importante papel na causa da endometriose. O sistema fibrinolítico é composto por diversas proteínas que regulam a geração de plasmina que tem por função degradar a fibrina e ativar metaloproteinases de matriz extracelular. São conhecidos dois ativadores fisiológicos do plasminogênio: o ativador do plasminogênio do tipo tecidual (t-PA, tissue-type plasminogen activator) e o ativador do plasminogênio do tipo uroquinase (u-PA, urokinase-type plasminogen activator). A inibição do sistema fibrinolítico ocorre mediante ação de inibidores específicos (PAIs, plasminogen activator inhibitors), cujo principal representante é o PAI-1. O TAFI (thrombin-activatable fibrinolysis inhibitor), inibidor da fibrinólise ativado pela trombina, é um zimogênio plasmático que ocupa importante papel na hemostasia, funcionando também como um potente inibidor da fibrinólise. A invasão tumoral e a metástase exigem enzimas proteolíticas que destroem a matriz extracelular e promovem a formação de novos vasos sanguíneos. O uPA atua modulando a ativação do plasminogênio e tem um papel fundamental na progressão tumoral, modulando a degradação da matriz extracelular, proliferação celular, adesão e migração. Um polimorfismo funcional no éxon 5 do gene uPA ocasiona a substituição de citosina (C) por timina (T) na posição 422 do gene e resulta na troca do aminoácido prolina por leucina no códon 141 (rs2227564). Esse polimorfismo afeta a estrutura da molécula uPA causando a diminuição da afinidade do uPA pelos substratos e inibidores resultando na desregulação do sistema fibrinolítico.Os níveis plasmáticos de TAFI são parcialmente (25%) determinados por fatores genéticos, como SNPs (Single Nucleotid Polymorphism) no gene TAFI (thrombin-activatable fibrinolysis inhibitor). O polimorfismo G438A (rs2146881), na região promotora do gene, ocasionada por uma substituição de guanina (G) por adenina (A) na posição 438 do gene TAFI, provoca instabilidade da molécula afetando a taxa de transcrição e, consequentemente, os níveis plasmáticos e sua atividade antifibrinolítica. Dessa forma, o sistema fibrinolítico parece ter um importante papel na fisiopatologia da endometriose e nós hipotetizamos uma possível relação entre os polimorfismos dos genes uPA e TAFI e a doença. Até o momento, não há estudos na literatura relacionando os polimorfismos desses genes com a endometriose. O objetivo do presente estudo é determinar a frequência dos polimorfismos C422T (rs2227564) do gene uPA e G438A (rs2146881) do gene TAFI em mulheres inférteis com e sem endometriose e no grupo controle; com o intuito de correlacionar os achados clínicos típicos contribuindo para o melhor conhecimento das características genético-clínicas das portadoras da endometriose, além de realizar análise de haplótipo, correlacionando os achados conjuntos desses polimorfismos com a presença de endometriose e/ou infertilidade. (AU)

Publicações científicas

(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

BRANDES, ARIEL; CHRISTOFOLINI, DENISE M.; CAVALHEIRO, CAMILA M.; VILARINO, FABIA L.; ANDRE, GUSTAVO M.; BIANCO, BIANCA; BARBOSA, CAIO P.. Genetic Variants in Fibrinolytic System-Related Genes in Infertile Women With and Without Endometriosis. GENETIC TESTING AND MOLECULAR BIOMARKERS, v. 16, n. 1, p. 54-57, JAN 2012. (10/13206-8)

BIANCA BIANCO; DENISE MARIA CHRISTOFOLINI; ARIEL BRANDES; TATIANA GOBERSTEIN LERNER; RUBENS PAULO GONÇALVES-FILHO; ANGELA MARA BENTES DE SOUZA; CAIO PARENTE BARBOSA. Análise do polimorfismo no códon 72 do gene TP53 em mulheres inférteis com e sem endometriose. Revista Brasileira de Ginecologia e Obstetrícia, v. 33, n. 1, p. 37-42, 2011-01-00. (10/13206-8, 10/01104-6)