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Síntese, caracterização e estudo das atividades antitumorais de complexos de Pd(II) e Pt(II): interação dos complexos com o DNA, metabolismo e absorção celular

Processo: 06/05192-1
Linha de fomento:Bolsas no Exterior - Pesquisa
Vigência (Início): 12 de março de 2007
Vigência (Término): 09 de agosto de 2007
Área do conhecimento:Ciências Exatas e da Terra - Química - Química Inorgânica
Pesquisador responsável:Mauricio Cavicchioli
Beneficiário:Mauricio Cavicchioli
Anfitrião: Nicholas Patrick Farrell
Instituição-sede: Pessoa Física
Local de pesquisa : Virginia Commonwealth University (VCU), Estados Unidos  
Assunto(s):Antineoplásicos   Quimioterápicos

Resumo

Complexos metálicos têm sido utilizados em Medicina para o tratamento de vários tipos de doenças e os mais estudados são os compostos para o tratamento do câncer, principalmente os complexos de platina(II) e paládio(II). De um modo geral, as atividades antitumorais e citotóxicas desta classe de quimioterápicos usados clinicamente são resultantes da reação com o DNA das células, a exemplo do que ocorre com a cisplatina, cis-[PtCl2(NH3)2], o complexo mais utilizado na Medicina até hoje e que apresenta resultados expressivos na eliminação de células tumorais do corpo humano. Entretanto, estes compostos apresentam algumas desvantagens como o aparecimento de efeitos colaterais e o aumento da resistência a essas drogas. Com o objetivo de melhorar a eficácia e diminuir a resistência do tumor à ação dos quimioterápicos, novos compostos de platina têm sido estudados. Estes compostos fazem parte de segunda geração de quimioterápicos comerciais, como por exemplo, a carboplatina e a oxaliplatina. Algumas das estratégias utilizadas para o desenvolvimento de quimioterápicos é a utilização de novos ligantes e a síntese de complexos com estrutura diferente da cisplatina, de modo que estes novos complexos possam se ligar de maneira diferente ao DNA, dificultando os mecanismos de reparação celular (que promovem a resistência do tumor à droga). Complexos bi- e trinucleares têm sido sintetizados com esta finalidade, a exemplo do composto homotrinuclear BBR3464 ou [trans-PtCl(NH3)2)2(u-trans-Pt-(NH3)2(NH2(CH2)6NH2)2)](NO3)4, desenvolvido pelo grupo de pesquisas do Prof. Nicholas Farrell, da Commonwealth Virginia University (USA). O complexo se mostrou eficaz durante testes in vivo para o tratamento de tumores que não respondem ao tratamento com cisplatina. Atualmente este composto está em testes clínicos de fase II. Com este projeto, de abrangência interdisciplinar, pretende-se sintetizar novos complexos bi- ou trinucleares de platina(II) e de paládio (II), através de técnicas utilizadas nos laboratórios do Prof. Farrell. Os complexos deverão ser caracterizados por um conjunto de técnicas espectroscópicas. Serão realizados também, experimentos para se determinar o tipo de interação entre as moléculas dos complexos e o DNA da célula, experimentos para se determinar o metabolismo da droga, ou seja, qual a velocidade de reação com biomoléculas que contém enxofre (albumina sérica humana, cisteína, glutationa, etc) e, ainda, experimentos para se verificar a absorção celular dos complexos. Poderão ser realizados testes antiproliferativos utilizando-se linhagens de células tumorais diferentes daquelas já testadas por nosso grupo aqui no Brasil. Os estudos biológicos poderão ser realizados com complexos já obtidos no Brasil durante o período de nosso pós-doutorado. Durante a realização do estágio nos EUA, será dada ênfase aos estudos na área biológica, já que esta será a fase mais importante dos estudos. A parte correspondente à síntese e à caracterização dos complexos é uma atividade que já vem sendo realizada nos nossos laboratórios no pós-doutoramento. Entretanto, novas técnicas de síntese poderão ser utilizadas durante o estágio nos EUA. Até o momento os testes biológicos realizados têm se resumido aos experimentos in vitro para se comparar as atividades antiproliferativas dos complexos obtidos por nós com as atividades dos complexos que vem sendo utilizados na quimioterapia do câncer. Nos EUA será possível realizar estudos mais aprofundados incluindo-se testes antiproliferativos e citotóxicos , in vivo, contra determinados tipos de células tumorais. Também serão desenvolvidos estudos para se conhecer o tipo de interação com o DNA e o mecanismo de absorção celular do complexo. Os resultados obtidos contribuirão para esclarecer os mecanismos de ação destes compostos e poderão ajudar a preparar e projetar novos tipos de complexos que possam se coordenar de maneira mais eficiente ao DNA e possam aumentar sua atividade antineoplásica. (AU)

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