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Nox4 como gene responsivo a resposta de proteínas não enoveladas (UPR) possível via molecular da convergência entre estresse do retículo endoplasmático e estresse oxidativo no sistema cardiovascular

Processo: 07/03102-8
Linha de fomento:Bolsas no Exterior - Novas Fronteiras
Vigência (Início): 15 de janeiro de 2008
Vigência (Término): 14 de janeiro de 2009
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Fisiologia - Fisiologia Geral
Pesquisador responsável:Celio Xavier da Costa dos Santos
Beneficiário:Celio Xavier da Costa dos Santos
Anfitrião: Ajay M. Shah
Instituição-sede: Instituto do Coração Professor Euryclides de Jesus Zerbini (INCOR). Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP (HCFMUSP). Secretaria da Saúde (São Paulo - Estado). São Paulo , SP, Brasil
Local de pesquisa : King's College London, Inglaterra  

Resumo

Em células vasculares, a NAD(P)H oxidase promove estresse oxidativo (EO), mas não está claro em que medida esta atividade correlaciona-se a outros tipos de estresse, como, p.ex. estresse de retículo endoplasmático (ERE) que tem sido abundantemente documentado em doenças cardiovasculares. As vias de convergência entre estes dois tipos de estresse ainda não são totalmente conhecidas e seu estudo é um dos principais focos de pesquisa de nosso grupo que apontam para duas principais vias de convergência: i. interação física/espacial entre NAD(P)H oxidase e a proteína disulfeto isomerase (PDI), um chaperona redox do retículo, e ii. aumento de expressão da isoforma Nox4 da NADPH oxidase em células em que o estresse de retículo foi induzido. O estresse do RE decorre da ativação da resposta à proteínas não enovelada (UPR), constituída por vias que integram a sinalização do RE e do núcleo, em que se incluem as expressões de vários genes, alguns associados indiretamente ao estresse oxidativo. Contudo, aspectos da regulação da expressão do gene da Nox4 durante o estresse de retículo ainda não foram estudados, fato que pretendemos investigar neste projeto. Para tal, propomos os estudos envolvendo a região promotora do gene da Nox4 e também dos efeitos da mutação desta região na sinalização da UPR em células vasculares no estresse de retículo. Os estudos serão realizados junto ao Laboratório do Professor Ajay M. Shah (Kings College London, UK) que recentemente clonou a região promotora da Nox4. A elucidação destes mecanismos fornecerá informações valiosas sobre as etapas iniciais da ativação da NADPH oxidase e também dos mecanismos de adaptação das células vasculares associada às diferentes estresses celulares. Além disso, poderá indicar um modelo de mecanismo controlador da Nox4, cuja regulação é no momento pouco clara. É importante ressaltar que a área de estresse de retículo em células de mamíferos é bem competitiva internacionalmente e há muito poucos grupos no Brasil. Acreditamos que a possibilidade de trabalhar com estes aspectos de fisiologia celular/cardiovascular proporcionarão a fixação de uma linha de pesquisa paralela e atualizada permitindo competição com literatura internacional. (AU)