Sistema de sinalização RhoA/Rho-cinase no músculo liso vascular de camundongos com hipertensão induzida por angiotensina II: interação com espécies reativas de oxigênio, interleucina-6 (IL-6) e via de sinalização JAK/STAT

• Processo: 06/01773-0
• Linha de fomento: Bolsas no Exterior - Novas Fronteiras
• Vigência (Início): 01 de setembro de 2006
• Vigência (Término): 31 de agosto de 2007
• Área do conhecimento: Ciências Biológicas - Farmacologia - Farmacologia Cardiorenal
• Pesquisador responsável: Rita de Cassia Aleixo Tostes Passaglia
• Beneficiário: Rita de Cassia Aleixo Tostes Passaglia
• Anfitrião: R. Clinton Webb
• Instituição-sede: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Local de pesquisa : Georgia Regents University, Estados Unidos

Resumo

Sistema de sinalização RhoA/Rho-cinase no músculo liso vascular de camundongos com hipertensão induzida por angiotensina II: interação com espécies reativas de oxigênio, interleucina-6 (IL-6) e via de sinalização JAK/STAT. Os mecanismos responsáveis pelo aumento da resistência vascular periférica e alterações na reatividade vascular na hipertensão arterial são complexos. Vários pesquisadores têm direcionado sua atenção para a possibilidade do aumento da resistência periférica ser causado por alterações que tornam as células de músculo liso vascular mais sensíveis a estímulos fisiológicos ou normais. Observações experimentais recentes (1-4) indicam que o aumento de sensibilidade vascular reflete, pelo menos em parte, alterações na regulação da fosforilação da cadeia leve de miosina (MLC) pelo sistema RhoA/Rho-cinase (sensibilização ao cálcio). Neste sistema de transdução de sinais, a Rho-cinase, após ativação pela RhoA, fosforila a fosfatase da MLC (também conhecida como miosina fosfatase) para inibir sua atividade. Isto resulta na manutenção da fosforilação da MLC, o que promove interação entre actina e miosina, gerando contração.Neste projeto pretendemos investigar o sistema de sinalização RhoA/Rho-cinase no músculo liso vascular de camundongos hipertensos. Nossa hipótese de trabalho é que o aumento de reatividade vascular na hipertensão induzida pela infusão de Angiotensina II (Ang II) ocorre por dois mecanismos que aumentam a atividade funcional do sistema RhoA/Rho-cinase: 1) durante a fase inicial de elevação da pressão arterial, a Ang II estimula a produção de superóxido, o que leva à transativação do receptor para fator de crescimento epidermal (EGFR) e, subseqüentemente, à estimulação do sistema RhoA/Rho-cinase para causar vasoconstrição; e 2) durante a fase estabelecida de elevação da pressão arterial, a Ang II aumenta a quantidade de interleucina-6 (IL-6) plasmática e tecidual, causando ativação de janus cinases (JAK) e de transdutores de sinal e ativadores de fatores de transcrição (STAT, signal transducers and activators of transcription factors), aumentando a expressão de componentes do sistema RhoA/Rho-cinase e, conseqüentemente, mantendo a vasoconstrição. Esta hipótese de trabalho será testada por meio de três objetivos específicos: #1: Testar a hipótese que durante a fase inicial de elevação da pressão arterial, na hipertensão induzida por Ang II, o octapeptídeo estimula a via de sinalização RhoA/Rho-cinase pela ativação do EGFR via formação de superóxido. Componentes da cascata RhoA/Rho-cinase serão quantificados em vasos sanguíneos de camundongos normotensos e hipertensos. Será realizada uma análise farmacológica da via de sinalização RhoA/Rho-cinase (respostas contráteis, sensibilização ao cálcio) em relação à geração de superóxido, induzida por Ang II, na estimulação do EGFR; #2: Testar a hipótese que durante a fase estabelecida da hipertensão induzida por Ang II, o octapeptídeo e a IL-6 aumentam a expressão de componentes da cascata RhoA/Rho-cinase pela ativação da via JAK/STAT. Componentes do sistema RhoA/Rho-cinase e via de sinalização JAK/STAT serão quantificados em camundongos selvagens e com ablação gênica de IL-6 durante a fase estabelecida da hipertensão induzida por Ang II. Será realizada uma análise farmacológica da via de sinalização RhoA/Rho-cinase (respostas contráteis, sensibilização ao cálcio) em relação à sinalização JAK/STAT induzida por Ang II; #3: Testar a hipótese que o aumento na sinalização do sistema RhoA/Rho-cinase não está relacionado ao aumento da pressão arterial per se na hipertensão induzida por Ang II. A influência da pressão arterial per se na hipertensão induzida por Ang II será analisada pela diminuição farmacológica da pressão arterial e também pela proteção de um leito vascular contra a sobrecarga hemodinâmica. (AU)

Publicações científicas

(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

GIACHINI, F. R. C.; CARNEIRO, F. S.; LIMA, V. V.; CARNEIRO, Z. N.; BRANDS, M. W.; WEBB, R. C.; TOSTES, R. C. A key role for Na+/K+-ATPase in the endothelium-dependent oscillatory activity of mouse small mesenteric arteries. Brazilian Journal of Medical and Biological Research, v. 42, n. 11, p. 1058-1067, NOV 2009. Citações Web of Science: 5.

GIACHINI, FERNANDA R. C.; ZEMSE, SAIPRASAD M.; CARNEIRO, FERNANDO S.; LIMA, VICTOR V.; CARNEIRO, ZIDONIA N.; CALLERA, GLAUCIA E.; ERGUL, ADVIYE; WEBB, R. CLINTON; TOSTES, RITA C. Interleukin-10 attenuates vascular responses to endothelin-1 via effects on ERK1/2-dependent pathway. AMERICAN JOURNAL OF PHYSIOLOGY-HEART AND CIRCULATORY PHYSIOLOGY, v. 296, n. 2, p. H489-H496, FEB 2009. Citações Web of Science: 17.