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Receptores imidazoline cardíacos: um novo alvo terapêutico?

Processo: 09/08349-7
Linha de fomento:Bolsas no Exterior - Pesquisa
Vigência (Início): 01 de julho de 2009
Vigência (Término): 30 de novembro de 2009
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Farmacologia - Farmacologia Cardiorenal
Pesquisador responsável:Angelita Maria Stabile
Beneficiário:Angelita Maria Stabile
Anfitrião: Suhayla Mukaddam-Daher
Instituição-sede: Escola de Enfermagem de Ribeirão Preto (EERP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
Local de pesquisa : Université de Montréal, Canadá  

Resumo

O receptor imidazoline tipo 1 (I1), o qual está implicado na regulação da pressão arterial por meio da inibição da atividade do sistema nervoso simpático (SNS), foi previamente identificado no coração. Estudos in vivo demonstraram que o moxonidine, um agonista I1, exerce efeitos cardiovasculares por meio da estimulação de peptídeos natriuréticos, os quais induzem vasodilatação, natriurese e diurese, além de possuir ações anti-hipertróficas, antifibróticas e anti-inflamatórias. Apesar dos efeitos benéficos do moxonidine estarem estabelecidos na hipertensão, seu uso na falência cardíaca, uma condição de ativação de sistemas neuro-hormonais e inflamação que são influenciados pela atividade exacerbada SNS são menos claras. O fato de que a redução da atividade do SNS por alguns agentes simpatolíticos ser benéfica, enquanto outras drogas que também inibem a atividade do SNS resultarem em aumento da morbidade/mortalidade demonstra que nós não endentemos corretamente o papel da ativação simpática na patofisiologia e na progressão falência cardíaca. Mais investigações são necessárias para delinear as vias de sinalização que são comuns para o SNS e aos receptores I1, incluindo peptídeos natriuréticos e citocinas inflamatórias, com a intenção de entender melhor as interações que ocorrem entre esses sistemas. Nós temos evidencias preliminares em um modelo genético de falência cardíaca que o moxonidine, quando administrado nos estágios iniciais da doença, previne o desenvolvimento da hipertrofia do ventrículo esquerdo e aumenta a produção da proteína antiapoptotica Bcl-2. Estudos in vitro revelaram que o moxonidine inibe a proliferação de fibroblastos e a apoptose de cardiomiocitos induzida por noradrenaliana. Portanto, nossa hipótese é que a ativação dos receptores imidazolone pode ter efeitos cardioprotetores e, portanto, prevenir a progressão da falência cardíaca por meio da inibição da atividade do SNS e subsequentes vias de sinalização. Esses efeitos são dependentes da dose e da duração do tratamento, sendo mais efetivos quando iniciados antes ou durante a transição da fase compensada para a fase descompensada da doença. Este projeto se propõe a conduzir estudos a nível hemodinâmico, bioquímico e molecular em hamsters portadores de uma forma genética de cardiomiopatia, que se assemelha a falência cardíaca congestiva observada em humanos. Protocolo 1). Avaliará o efeito de varias doses de moxonidine durante 4 semanas de tratamento seguidas por 2 semanas sem tratamento em hamsters normais e cardiomiopatas com 150 dias de idade por meio da avaliação semanal de parâmetros renais e da performance cardíaca por ecocardiografia, assim como avaliação continua da frequência cardíaca e pressão arterial por telemetria. Concentrações hormonais, citocinas, colágeno intersticial, e marcadores celulares para sobrevivência/apoptose serão avaliados no plasma e no tecido cardíaco. O grau de hipertrofia do ventrículo esquerdo, assim como fibrose e lesões cardíacas serão avaliadas histologicamente e pela determinação da deposição de colágeno. A atividade do sistema nervoso simpático será determinada pela avaliação da concentração plasmática, urinaria e cardíaca de catecolaminas e da proteína tirosina hidroxialse no coração. Apoptose será determinada pelo método TUNEL, fragmentação do DNA e proteínas apoptóticas. Protocolo 2). Após o estabelecimento das doses, o estudo da mortalidade/sobrevivência será realizado em hamsters normais e cardiomiopatas com ou sem tratamento para explorar se o tratamento com moxonidine por períodos longos poderá interferir no curso da falência cardíaca. Os hamsters serão avaliados antes e durante os 6 meses de tratamento, e o estudo finalizado quando o numero de mortes atingir 50% do grupo experimental. Estes estudos irão correlacionar a sobrevivência/mortalidade dos animais com o grau de inibição da atividade do SNS e seus efeitos em marcadores apoptoticos. (AU)