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Determinação do efeito anti-leucêmico do succinato de vitamina E (VES) no tratamento da leucemia promielocítica associado ou não ao ATRA ou AS2O3 em modelo transgênico murino

Processo: 02/11085-2
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Doutorado Direto
Vigência (Início): 01 de março de 2003
Vigência (Término): 28 de fevereiro de 2007
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Medicina - Clínica Médica
Pesquisador responsável:Eduardo Magalhães Rego
Beneficiário:Rodrigo Siqueira de Abreu e Lima
Instituição-sede: Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
Vinculado ao auxílio:98/14247-6 - Center for Research on Cell-Based Therapy, AP.CEPID

Resumo

A leucemia promielocítica (LPA) é um subtipo de leucemia mielóide aguda (LMA), caracterizado por sua associação invariável com translocações cromossômicas recorrentes envolvendo o locus gênico do receptor alfa do ácido retinóico (RARA). Na maioria dos casos, a LPA está associada a t(15;17) que gera a proteína de fusão PML-RARA. O tratamento com ácido ali trans-retinóico (ATRA) induz a degradação da oncoproteína PML-RARA e remissão da doença. Entretanto 30% dos pacientes apresenta recaída com resistência ao ATRA. Assim é relevante a identificação de novos agentes antileucêmicos. Ademais, a LPA constitui um modelo único para o estudo da leucemogênese uma vez que os mecanismos foram extensivamente estudados. Recentemente, demonstrou-se que análogos da vitamina E possuem atividade pro-apoptótica in vitro. Estudaremos o mais potente indutor de apoptose destes análogos o succinato de vitamina E (VES). Para tal utilizaremos o modelo transgênico de LPA, no qual os camundongos expressam o gene híbrido PML-RARD sobre o controle da região promotora da catepsina G humana (hCG). Os objetivos do presente trabalho consistem em: a) determinar se o VES apresenta ação diferenciadora e/ou pró-apoptótica; b) determinar se o VES potencializa a ação diferenciadora do ATRA; c) determinar se o VES potencializa a ação pró-apoptótica do As203, d) identificar os potenciais genes-alvo da ação do VES; e) determinar a toxicidade do VES no modelo transgênico. (AU)