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Papel da degradação de proteínas dependente do ER via proteasoma (ERAD) nos mecanismos iniciais de ativação da NaD (p)H oxidase: interação com a dissulfeto isomerase protéica

Processo: 04/13583-5
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Doutorado Direto
Vigência (Início): 01 de março de 2005
Vigência (Término): 30 de junho de 2009
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Fisiologia - Fisiologia de Órgãos e Sistemas
Pesquisador responsável:Francisco Rafael Martins Laurindo
Beneficiário:Angélica Mastandréa Amanso
Instituição-sede: Instituto do Coração Professor Euryclides de Jesus Zerbini (INCOR). Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP (HCFMUSP). Secretaria da Saúde (São Paulo - Estado). São Paulo , SP, Brasil
Vinculado ao auxílio:00/12154-2 - Fisiologia molecular da sinalização redox no sistema vascular e modelos de células em cultura, AP.TEM

Resumo

Mecanismos reguladores da NAD(P)H oxidase vascular, a principal fonte de espécies reativas de oxigênio, não estão claros. Mostramos que a dissulfeto isomerase proteica (PDI), uma chaperona do retículo endoplasmático (RE), interage com a NAD(P)H oxidase de células musculares lisas. Estresse do RE, que resulta do acúmulo de proteínas mal-enoveladas, leva à super-expressão e translocação para a membrana da PDI. Mostramos que a interação PDI-oxidase acopla o estresse do RE ao estresse oxidativo. Uma resposta celular que coopera com a adaptação ao estresse do RE é a degradação de proteínas via proteasoma (ERAD). Nossa hipótese é que a ERAD possa ser uma das vias pelas quais o estresse do RE se acopla ao estresse oxidativo, sendo assim um dos eventos precoces da ativação da NAD(P)H oxidase, em provável cooperação com a PDI. Os objetivos deste projeto são: 1)Estudar o efeito da inibição do proteasoma na atividade da NAD(P)H oxidase vascular desencadeada por estresse do RE ou o ativador clássico angiotensina II. Serão abordados o perfil das subunidades da oxidase que se associam à PDI e localização subcelular destas subunidades (confocal); 2) Estudar o papel da inibição do proteasoma na sinalização redox celular secundária ao estresse do RE por homocisteína; 3) Investigar a ocorrência e perfil de fosforilação da PDI secundária à ativação da NAD(P)H oxidase e estresse do RE; 4) Investigar a ocorrência e possíveis conseqüências da associação entre PDI e a ubiquitina ligase HRD-1 (responsável pela degradação de proteínas pelo ERAD). (AU)

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