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Sintese total e enantiosseletiva da aglicona do antibiotico (+)-10-desoximetimicina

Autor(es):
Carlos Roberto Oliveira Souto
Número total de Autores: 1
Tipo de documento: Tese de Doutorado
Instituição: Universidade Estadual de Campinas. Instituto de Química
Data de defesa:
Orientador: Ronaldo Aloise Pilli
Resumo

Este trabalho descreve a síntese total e enantiosseletiva da 10-Desoximetinolídeo, aglicona do antibiótico 10-Desoximetimicina, um macrolídeo poli oxigenado de 12 membros, através da preparação de dois fragmentos principais os quais foram esterificados e o éster obtido foi submetido a macrociclização através da reação de Nozaki-Hiyama. Estudos para utilização da olefinação de Horner- Wadsworth-Emmons para a macrociclização também foram realizados. O fragmento C1-C7 (+)-152a, equivalente sintético da lactona de Prelog-Djerassi (112a), foi preparado por uma sequência composta de reação aldólica com enolato de boro e um aldeído b-O-tosilado, seguido da alquilação intramolecular do derivado tosilado (-)-308, (esquema 61). A preparação de um cetofosfonato a partir de (+)-152a através da reação com o ânion de lítio do dietilfosfonato de metila não foi possível embora o tenha sido em estudos com a d-lactona modelo 323 (esquema 66 e 67). O fragmento C8-C13 (+)-346 foi também preparado via reação aldólica enantiosseletiva seguido da homologação do aldeído correspondente ao iodeto vinílico 346 através da reação de Takai (esquema 81). A lactona (+)-152a foi então transformada ao ácido carboxílico (-)-339 numa sequência de redução, proteção das hidroxilas e oxidação (esquema 80). O ácido resultante (-)-339 foi esterificado com o fragmento C8-C13 (+)-346. A desproteção da hidroxila primária do éster (+)- 362 e posterior oxidação forneceu o aldeído 367 que foi submetido ao acoplamento intramolecular através da reação de Nozaki-Hiyama. A macrolactona de 12 membros 381 foi obtida em 74% de rendimento na forma de uma mistura de epímeros em C7. Posterior oxidação do álcool alílico e desproteção da hidroxila secundária em C3 forneceu o macrolídeo (+)-2c (esquema 98), espectroscopicamente idêntico (RMN-H e -C) ao descrito em literatura por Cane e colaboradores para a aglicona da 10-desoximetimicina. A síntese do (+)-10-Desoximetinolídeo 2c foi alcançada em 19 etapas e 9,5% de rendimento total em sua rota mais longa a partir do (S)-3-hidroxi-2-metil propionato de metila. (AU)

Processo FAPESP: 96/02112-3 - Sintese das agliconas dos antibioticos (+)-10-desoximetimicina e (+)-neometimicina.
Beneficiário:Carlos Roberto Oliveira Souto
Linha de fomento: Bolsas no Brasil - Doutorado