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Novos inibidores de LMW-PTP e CDC25B : planejamento baseado em fragmentos moleculares com uso de métodos in silico, ensaios de inibição e cristalografia de proteínas

Autor(es):
Emanuella Maria Barreto Fonseca
Número total de Autores: 1
Tipo de documento: Tese de Doutorado
Instituição: Universidade Estadual de Campinas. Instituto de Química
Data de defesa:
Membros da banca:
Artur Torres Cordeiro; Guilherme Menegon Arantes; Fábio Cesar Gozz; Adalberto Bono Maurízio Sacchi Bassi
Orientador: Ricardo Aparicio
Resumo

O câncer é uma doença cuja incidência e prevalência atinge proporções alarmantes, estabelecendo-se, hoje, como um problema mundial de saúde pública. A fosforilação de proteínas é um evento dinâmico e reversível, governado pela atividade oposta de proteínas tirosina quinases e proteínas tirosina fosfatases. Níveis elevados das fosfatases LMW-PTP e CDC25B foram observados em uma ampla variedade de tumores e, assim, estas foram selecionadas como alvo para o desenvolvimento de novos inibidores. Utilizando métodos in silico, uma coleção, contendo aproximadamente 500 mil fragmentos, foi montada a partir de um banco de compostos comerciais. Para cada enzima, esses fragmentos foram submetidos a distintos protocolos de docagem molecular, através dos quais 19 pequenas moléculas foram selecionadas e adquiridas comercialmente. Os resultados computacionais foram validados por ensaios de inibição enzimática, tendo sido identificados novos esqueletos moleculares capazes de inibir mais do que 50% da atividade enzimática, obtendo-se valores de eficiência do ligante de até 0,33 kcal mol-1 por átomo diferente de hidrogênio. Paralelamente, uma série de compostos derivados do ácido benzenofosfônico foi ensaiada frente à LMW-PTP após estudos de docagem, seguindo-se estudos cristalográficos que levaram à obtenção de duas estruturas inéditas: uma com a proteína na forma apo e outra de um complexo LMW-PTP:inibidor. Além do sítio ativo já conhecido, observou-se um segundo sítio cristalográfico cuja potencial função biológica, se confirmada, poderia abrir novas possibilidades para modular a atividade da LMW-PTP, perspectiva que demanda investigação. (AU)

Processo FAPESP: 11/15792-4 - Novos inibidores de LMW-PTP e Cdc25B: planejamento baseado em fragmentos moleculares com uso de métodos in silico, ensaios de inibição e cristalografia de proteínas
Beneficiário:Emanuella Maria Barreto Fonseca
Linha de fomento: Bolsas no Brasil - Doutorado