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Mutações de PTEN nas leucemias linfóides agudas T

Autor(es):
Patricia Yoshioka Jotta
Número total de Autores: 1
Tipo de documento: Tese de Doutorado
Instituição: Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Instituto de Biologia
Data de defesa:
Membros da banca:
Letícia Frohlich Archângelo; Carlos Alberto Scrideli; Sandra Martha Gomes Dias; Dirce Maria Carraro
Orientador: José Andres Yunes
Resumo

A leucemia linfóide aguda (LLA) é o câncer mais frequente na infância, e destas, 15% são do tipo T (LLA-T). A hiperativação da via PI3K/Akt tem sido amplamente descrita em tumores e em linhagens celulares de LLA-T. PTEN é o principal regulador negativo dessa via e frequentemente encontra-se inativado em cânceres humanos. Com frequência, pacientes com LLA-T apresentam mutações ativadoras de NOTCH1. NOTCH1 pode regular transcricionalmente PTEN, contudo ainda não está claro como as mutações ativadoras de NOTCH1 influenciariam a expressão de PTEN nas LLA-T. Nós encontramos uma ocorrência de 11 (17,7%) mutações no éxon 7 do PTEN em 62 casos de LLA-T estudados consecutivamente. Contudo, nenhuma mutação foi encontrada na análise de 71 casos de LLA-B derivada. A maioria das mutações de PTEN apresentavam inserções/deleções de mais de 3 nucleotídeos. Não encontramos associação entre mutações em PTEN e o gênero, a idade e a contagem de glóbulos brancos ao diagnóstico. Pacientes com alterações no PTEN apresentaram uma tendência a pior sobrevida global (OS, p=0.07). Dentre os pacientes de LLA-T classificados como alto risco (n=56), aqueles possuindo anormalidades no PTEN mostraram-se associados significativamente a menor OS (p=0.019) e sobrevida livre de leucemia (LFS 47% vs 76%; p=0.045). As curvas de LFS foram significativamente diferentes (p=0.003), mesmo considerando apenas pacientes que atingiram a remissão no dia 28 do tratamento para a análise. Nosso estudo também mostrou que pacientes com mutações em NOTCH1 apresentavam aumento na transcrição de MYC e menor expressão de PTEN mRNA comparados a pacientes com NOTCH1 selvagem. Nós recentemente demonstramos que células de LLA-T apresentavam fosforilação de PTEN mediada por CK2, resultando na estabilização e consequentemente inativação da proteína PTEN. Corroborando ao estudo anterior, os casos de LLA-T analisados, independente do status de mutação em NOTCH1, expressam níveis significativamente mais altos de proteína PTEN do que controles normais. Para avaliar o impacto da regulação transcricional de NOTCH e a inativação postranscricional por CK2 de PTEN, nós tratamos as células de LLA-T com inibidores de gamma-secretase (DAPT e de CK2 (DRB/TBB). Nosso estudo enfatiza a relevância biológica e clínica da regulação do PTEN em LLA-T. E sugerimos o uso combinado de inibidores de gamma-secretase e CK2 devem possuir potencial terapêutico nas LLA-T. (AU)

Processo FAPESP: 07/00926-0 - Estudo do slit e robô nas leucemias linfóides agudas T e no desenvolvimento dos linfócitos-T no timo
Beneficiário:Patricia Yoshioka Jotta
Linha de fomento: Bolsas no Brasil - Doutorado Direto