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Sintese de peptideos hidroxietilenicos isosteros, inibidores de aspartil proteases

Autor(es):
Andrea Aparecida Ferreira
Número total de Autores: 1
Tipo de documento: Dissertação de Mestrado
Instituição: Universidade Estadual de Campinas. Instituto de Química
Data de defesa:
Orientador: Luiz Carlos Dias
Resumo

Peptídeos isósteros que substituem a ligação amida em sequências peptídicas por um grupo hidroxietilênico tem recebido um crescente interesse por seu uso na preparação de novos agentes terapêuticos. Muitos inibidores da família de aspartil proteases são utilizados no controle da pressão sangüínea regulando a enzima renina, o vírus da imunodeficiência humana e mais recentemente no estudo da doença de Alzheimer pela inibição da enzima g-secretase. Este projeto foi direcionado para a síntese dos compostos 1 e 2 inibidores da HIV-1 protease. Os compostos 1 e 2 podem ser preparados a partir da adição seletiva entre o a-aminoaldeído (S)-7 e o alilsilano 39, na presença de SnCl4. Proteção do aminoálcool 38 com 2,2-dimetoxipropano e quantidade catalítica de ácido p-toluenossulfônico forneceu o acetonídeo 54 em 91% de rendimento. Tratamento de acetonídeo 54 com BH3.DMS em THF forneceu uma mistura 60:40 dos álcoois 37 em 88% de rendimento. A mistura de álcoois 37 foi submetida ao tratamento com a periodinana de Dess-Martin seguido da oxidação de Pinnick fornecendo o ácido carboxílico 36 em 76% de rendimento para duas etapas. Acoplamento peptídico com a amina correspondente, seguido da desproteção do acetonídeo forneceu os inibidores 1 (40% de rendimento) e 2 (55% de rendimento). Hidroboração direta de 38 forneceu uma mistura de dióis 68, obtida também por desproteção do acetonídeo 54. Tratamento da mistura de 68 com TPAP conduziu à mistura de lactonas, que foram separadas por coluna cromatográfica. Neste ponto atingimos uma síntese formal para os inibidores 1 e 2 , pois é descrito na literatura a utilização da trans lactona 69 para a síntese dos mesmos. (AU)

Processo FAPESP: 99/07211-8 - Síntese de análogos de peptídeos modificados, possíveis inibidores da HIV-1 protease
Beneficiário:Andrea Aparecida Ferreira
Linha de fomento: Bolsas no Brasil - Mestrado