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Identificação e estudo de genes diferencialmente expressos pelo estroma da medula ossea leucemica

Autor(es):
Jaira Ferreira de Vasconcellos
Número total de Autores: 1
Tipo de documento: Tese de Doutorado
Instituição: Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Faculdade de Ciências Médicas
Data de defesa:
Membros da banca:
Eduardo Magalhães Rego; Carlos Alberto Scrideli; Patricia da Silva Melo; Iscia Teresinha Lopes Cendes
Orientador: Jose Andres Yunes
Resumo

A leucemia linfóide aguda (LLA) é a neoplasia mais freqüente na infância. As interações dos blastos da LLA com as células do estroma da medula óssea (MO) têm um impacto positivo na sobrevivência das células e resistência a quimioterapia. A LLA estimula as células do estroma da MO que reciprocamente promovem a sobrevivência da leucemia. Para identificar moléculas envolvidas na interação leucemia-microambiente foi realizada análise do perfil de expressão gênica de células mesenquimais (MSC) da MO estimuladas com células primárias da LLA. O estímulo da LLA nas MSC ativou várias quimiocinas próinflamatórias, incluindo CCL2 e IL-8. Os níveis plasmáticos de CCL2 e IL-8 em crianças com LLA ao diagnóstico foram significativamente maiores do que em controles normais. A maioria das amostras de LLA primária expressou transcritos dos receptores de CCL2 e IL-8. Ensaios funcionais in vitro demonstraram que a LLA não é afetada pela adição de CCL2, IL- 8 ou anticorpos neutralizantes. Porém ambas as quimiocinas demonstraram estimular a sobrevivência das MSC em meio sem soro e aumentar sua proliferação em meio com quantidades limitadas de soro. Para explorar o efeito da IL-8 no microambiente da MO leucêmica foi sintetizado um antagonista do receptor CXCR2 da IL-8, denominado SB225002 (N-(2-hydroxy-4-nitrophenyl)-N'-(2-bromophenyl)urea). O SB225002 demonstrou efeito deletério contra as linhagens da LLA (Nalm6, REH, Jurkat, CEM e Molt4). Mas nem todas as linhagens da LLA sensíveis ao SB225002 expressaram o receptor CXCR2, sugerindo que seu mecanismo de ação ocorreria através de receptor alternativo. Recentemente foi descrito que o SB225002 também se liga a outros receptores acoplados a proteína G, dentre eles os receptores da histamina e dos canabinóides. Ambos foram testados in vitro e o receptor CNR2 dos canabinóides demonstra desempenhar função no mecanismo de ação do SB225002. Além disso, para identificar moléculas envolvidas na resposta celular ao SB225002 foi realizada a análise do perfil de expressão gênica de células Jurkat tratadas com SB225002. Eventos celulares de resposta inicial ao SB225002 incluíram (i) ativação de phospho-p44/42 ERK e (ii) ativação de GLIPR1 que demonstrou mediar a indução de morte do SB225002. Em conclusão, este trabalho indica a importância das quimiocinas CCL2 e IL-8 no microambiente da LLA, e demonstra o potencial do SB225002 como agente antileucêmico (AU)

Processo FAPESP: 06/01158-3 - Acao da ccl2 na sobrevivencia e proliferacao da leucemia linfoide aguda pediatrica, em sistema de co cultura com celulas do estroma da medula ossea.
Beneficiário:Jaíra Ferreira de Vasconcellos
Linha de fomento: Bolsas no Brasil - Doutorado