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Adição de aliltricloroestananas a aldeidos dipeptidicos

Autor(es):
Edilson Ferreira
Número total de Autores: 1
Tipo de documento: Dissertação de Mestrado
Instituição: Universidade Estadual de Campinas. Instituto de Quimica
Data de defesa:
Orientador: Luiz Carlos Dias
Resumo

As estratégias utilizadas para o desenvolvimento de inibidores contra a HIV-1 protease utilizam um isóstero de dipeptídeo onde a ligação peptídica é substituída por um intermediário tetraédrico resistente a hidrólise. O derivado de hidróxi amino ácido B, onde a ligação peptídica apresentada em A é substituída pelo grupo CH(OH)CH2, resulta em uma subunidade presente em potentes inibidores da HIV-1 protease. Nós estamos reportando neste trabalho os primeiros exemplos de adições de aliltricloroestananas a aldeídos dipeptídicos N-Boc-a-amino substituídos. O tratamento dos alilsilanos com tetracloreto de estanho a temperatura ambiente fornece os intermediários aliltricloroestananas que reagem com os aldeídos dipeptídicos para fornecer álcoois homoalílicos com estereoquímica relativa 1,2-syn (moléculas do tipo C) intermediários em potencial para a síntese dos dipeptídeos isósteros hidroxietilênicos. Os dipeptídeos foram obtidos pelo tratamento dos amino ácidos proteinogênicos protegidos com Boc da fenilalanina 127 e valina 129 com as correspondentes amidas de Weinreb N-desprotegidas 130-134 na presença de HOBt, DCC e NaHCO3 em CH2CI2. Os aldeídos dipeptídicos 147a-e foram obtidos em bons rendimentos após redução das amidas de Weinreb com LiAlH4. O aldeído dipeptídico 151b foi obtido após a seguinte sequência: acoplamento entre N-Boc-fenilalanina 127 e o hidrocloreto da serina 142 (74%), proteção de 144 com TBSCI (95%), redução com solução 2 M de LiBH4 em THF para produzir 149 (100%) seguido de oxidação de Swern (88%). Um estudo espectroscópico (RMN de H, C e Sn) da reação do alilsilano quiral 99 e dos alilsilanos aquirais 121 e 106 com SnCl4 é descrito. Nós verificamos que a troca de ligantes entre SnCl4 e o alilsilano 99 era instantânea e quantitativa a temperatura ambiente e também a -60 ºC. Para o alilsilano 121, a troca de ligantes é completa após 60 minutos a temperatura ambiente. Para o aliltrimetilsilano 106 a troca de ligantes é completa após 140 minutos a temperatura ambiente. A reação entre aliltricloroestananas com os aldeídos dipeptídicos 147a-e e 151b fornece o diastereoisômero 1,2-syn, mostrando que estes aldeídos N-Boc-a-amino substituídos têm preferência por adições anti-Felkin (ataque pela face si). O aumento no volume estereo do grupo R2 (R2 = i-Pr, i-Bu) nos aldeídos leva a melhores níveis de diastereosseletividade. A estereoquímica relativa 1,2-syn dos produtos majoritários foi estabelecida pela análise espectroscópica das correspondentes oxazolidinas trans (após irradiação dos hidrogênios adjacentes a Ha e Hb ). O valor médio observado para as constantes de acoplamento J = 1.0 Hz) indica que os hidrogênios Ha e Hb estão em faces opostas do anel heterocíclico e, desta forma, as oxazolidinas são derivadas de adutos 1,2-syn. (AU)

Processo FAPESP: 99/01269-4 - Adição de alilsilanos a aldeídos oligopeptidicos: aplicação na síntese de análogos de peptídeos modificados que podem atuar como inibidores da HIV-1 protease
Beneficiário:Edilson Ferreira
Linha de fomento: Bolsas no Brasil - Mestrado