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TLR4 em células derivadas da medula óssea é um mediador da resistência à insulina associada à obesidade

Autor(es):
Daniela Soares Razolli
Número total de Autores: 1
Tipo de documento: Tese de Doutorado
Instituição: Universidade Estadual de Campinas. Faculdade de Ciências Médicas
Data de defesa:
Membros da banca:
Alicia Juliana Kowaltowski; Jean Pierre Schatzmann Peron; Helena Coutinho Franco de Oliveira; Gabriel Forato Anhe
Orientador: Licio Augusto Velloso
Resumo

A ativação de TLR4 por ácidos graxos saturados presentes na dieta é um dos mais importantes mecanismos envolvidos no desenvolvimento da resistência à insulina. Entretanto, não está claro se este efeito decorre da ativação de TLR4 em células derivadas da medula óssea, em células de tecidos insulino-sensíveis, ou em ambos. O objetivo de nosso estudo foi investigar se a ausência ou presença de TLR4 exclusivamente em células derivadas da medula óssea (BM) é suficiente para modular a ação da insulina no fígado e no tecido adiposo de camundongos com obesidade induzida por dieta. Camundongos mutantes (TLR4-/-) ou selvagens (WT) para TLR4 foram irradiados em fonte de cobalto 60 e submetidos ao transplante de medula óssea (BMT). TLR4-/- receberam medula óssea de camundongos WT e vice-versa. Após a recuperação, os animais foram alimentados com dieta rica em gordura saturada ou dieta padrão para roedores por oito semanas. Foram avaliados ganho de peso, ingestão alimentar, gasto energético e marcadores de termogênese no tecido adiposo marrom (BAT). A sensibilidade à insulina foi analisada por ITT e pela fosforilação de AKT no fígado e tecido adiposo. O metabolismo de glicose foi avaliado por GTT e pela expressão relativa de PEPCK e G6PASE no fígado. Ainda, marcadores de inflamação foram avaliados no fígado e tecido adiposo por PCR em tempo real, e o acúmulo de gordura hepática foi analisado pela marcação por OilRed. Nossos resultados revelaram que em camundongos WT recebendo BM de doadores TLR4-/- ocorreu proteção contra o desenvolvimento de obesidade e resistência à insulina induzida por dieta. Em camundongos TLR4-/- recebendo BM de doadores WT houve perda da proteção contra a obesidade e resistência à insulina induzida por dieta. A transferência de fenótipo relativo a massa corporal foi acompanhada de modificação na eficiência energética e na expressão de UCP1 em tecido adiposo marrom. A transferência de fenótipo relativo a resistência à insulina foi acompanhado da modificação do padrão de ativação de transdução do sinal da insulina por meio de AKT em fígado e tecido adiposo. Particularmente no fígado, a presença de TLR4 funcional em células derivadas da BM foi fator determinante no desenvolvimento da esteatose. Por fim, a presença de TLR4 funcional em células derivadas da BM foi acompanhada da expressão de níveis elevados de citocinas pró-inflamatórias e nível reduzido de pelo menos uma citocina anti-inflamatória em fígado e tecido adiposo, sendo que a ausência de TLR4 nas células derivadas da BM resultou em fenótipo inverso. Desta forma, conclui-se que a presença ou ausência de TLR4 em células derivadas da BM tem papel determinante, sendo simultaneamente necessário e suficiente para o desenvolvimento do fenótipo de obesidade e resistência à insulina induzida por dieta. (AU)

Processo FAPESP: 11/08935-3 - O papel dos receptores toll-like 4 em vias metabólicas de camundongos C3H/HeJ e C3H/HePAS com obesidade induzida por dieta
Beneficiário:Daniela Soares Razolli
Linha de fomento: Bolsas no Brasil - Doutorado